JAMA两项研究 寻找基因变异

　　

生物通报道：阿兹海默症（AD）是最常见的痴呆症原因，全世界有超过1500万人受到这种疾病的影响。由于这种疾病研究有着特殊意义，因此吸引了许多临床和基础研究科学家们参与这一研究，近期两篇JAMA成果剖析了相关的研究进展。

来自爱因斯坦医学院的研究人员对CETP基因变异与记忆能力和新发痴呆症或阿兹海默病（AD）之间的关系进行了分析，发现某种血浆蛋白的一个基因变异与较慢的与年龄老化有关的记忆衰退及较低的罹患痴呆症及阿兹海默病的风险有关。

研究的对象是一个来自社区的年龄在70岁或以上的健康成年人样本，这些人在研究开始的时候没有痴呆症。从1994-2009年，这些人每年都会接受标准的神经心理学和神经学的测试。另外研究人员还对这些人进行了不同的记忆力、注意力和精神运动速度（用对某种信号的处理和反应所需要的时间来评估）的测试。

研究人员表示，随着人群的老化，与年龄有关的认知能力的衰退以及痴呆症所带来的公共卫生及经济上的负担将继续增加。根据文章的背景资料，胆固醇酯转移蛋白（CETP）基因可帮助调节胆固醇颗粒的大小。现在有研究表明，该基因的一种变异与超常的长寿及较低的心血管风险有关，但它与记忆力的衰退及痴呆症风险之间的关系则不清楚。这项研究专门对将CETP中的缬氨酸取代异亮氨酸的结果进行了评估，因为这种替代与较低的CETP蛋白血清浓度和活性以及高密度脂蛋白的增加有关。

在该研究样本的523人中，在平均4.3年的随访时间中出现了40例的新发痴呆症病例。对该数据的分析表明，与对照组相比，那些2个等位基因皆以缬氨酸来取代异亮氨酸者（即缬氨酸纯合子），其事件记忆力测试中的记忆力衰退速度显著要慢（相对慢51%），但在注意力和精神运动速度测试上则没有显著的差异。在充分校正的模型中，缬氨酸纯合子与发生痴呆症和AD的较低风险具有相关性。

因此研究人员认为，尽管发生痴呆症案例的数目较少，且记忆力衰退的幅度也较小，但这一初步的报告提示，CETP缬氨酸纯合子与记忆力衰退较慢及痴呆症或AD风险较低之间有关系。这种潜在的保护性关系得到了数项研究观察的的支持，其中包括某些（并非全部）先前的研究显示，典型的缬氨酸同合子与较好的精神状态有关，并且在CETP状况与认知能力和痴呆症之间存在着某种关系在生物学上也似乎是可信的，因为其它参与脂质代谢的基因，包括APOE，也与痴呆症的风险有关。未来的研究需要对CETP基因与痴呆症风险之间的可能的保护性关系作进一步的评估。

第二项研究发现脑脊液（CSF）中的数种生物标志在辨识那些会进展至阿兹海默症的认知功能轻度损害的病人上显示了良好的精确性。这是AD生物标记物方面的重要进展。

研究人员开展了一项多中心合作的研究，希望能评估在一大群患有轻度认知损害（MCI）病人中用CSF生物标志β-淀粉样肽1-42 (Aβ42), tau 蛋白总量 (T-tau) 及在苏氨酸-181位置上的磷酸化tau（P-tau）在辨识初始性AD时的诊断精确性。该项研究分为两个部分：第一个是牵涉到AD患者和对照者的用以确定生物标志界限水平的抽样调查，接着所进行的是一个包括有MCI患者的前瞻性群组研究，该研究的开展时间在1990-2007年期间。该研究中共有750名MCI患者、529名AD患者以及304名对照者，他们是从欧洲和美国的12个中心中招募来的。那些患有MCI的人的随访时间至少为2年，或直到他们的症状已经进展到临床性的痴呆症为止。

在随访期间，有271位MCI患者被诊断患有AD，有59人被诊断患有其它类型的痴呆症。那些在随访期间进展成为AD的患者与那些没有进展成为AD的患者相比，他们具要有较低的中位（即：中点）Aβ42 和较高的 P-tau 和 T-tau 水平。

研究人员认为，这一大型研究中确定，CSF的生物标志Aβ42, T-tau 和 P-tau 可用来预测MCI患者进展成为AD的可能性，而且预测的精确度良好。这一结果与过去在较小型研究中所发现的结果相同。这一多中心的合作因为纳入了比先前研究要多出许多的病人而避免了数项与单个中心研究有关的偏差风险。人们发现脑脊液生物标志的改变与AD的起病有显著的相关性。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Association of a Functional Polymorphism in the Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP) Gene With Memory Decline and Incidence of Dementia

Context Polymorphisms in the cholesteryl ester transfer protein (CETP) gene have been associated with exceptional longevity and lower cardiovascular risk, but associations with memory decline and dementia risk are unclear.

Objective To test the hypothesis that a single-nucleotide polymorphism (SNP) at CETP codon 405 (isoleucine to valine V405; SNP rs5882) is associated with a lower rate of memory decline and lower risk of incident dementia, including Alzheimer disease (AD).

Design, Setting, and Participants Prospective cohort study comprising 608 community-dwelling adults without dementia aged 70 years or older from the Einstein Aging Study with CETP genotype available. Fifteen participants with prevalent dementia were excluded, and 70 without follow-up—63 lost to follow-up and 7 new to the study—were excluded from the Cox proportional hazards model, which included 523 participants in the analysis. Standardized neuropsychological and neurological measures were administered annually from 1994-2009. Linear mixed-effects models adjusted for sex, education, race, medical comorbidities, and apolipoprotein (APOE) 4 examined associations of V405 genotype with longitudinal performance on cognitive tests of episodic memory (Free and Cued Selective Reminding Test [FCSRT], possible scores of 0-48), attention (Digit Span), and psychomotor speed (Digit Symbol Substitution). The V405 genotype was the main predictor of incident dementia or AD in similarly adjusted Cox proportional hazards models with age as the time scale.

Main Outcome Measures Memory decline and incident dementia.

Results Valine allele frequency was 43.5%. A total of 40 cases of incident dementia occurred during follow-up (mean [(SD], 4.3 [3.1] years). Compared with isoleucine homozygotes, valine homozygotes had significantly slower memory decline on the FCSRT (0.43 points per year of age for isoleucine; 95% confidence interval [CI], –0.58 to –0.29 vs 0.21 points per year of age for valine; 95% CI, –0.39 to –0.04; difference in linear age slope, 0.22; 95% CI, 0.02 to 0.41; P = .03) and no significant differences on the Digit Span or Digit Symbol Substitution tests. Valine homozygotes also had lower risk of dementia (hazard ratio, 0.28; 95% CI, 0.10-0.85; P = .02) and AD (hazard ratio, 0.31; 95% CI, 0.10-0.95; P = .04).

Conclusion This preliminary report suggests that CETP V405 valine homozygosity is associated with slower memory decline and lower incident dementia and AD risk.