《Cell》亮点 两个热点癌基因“狼狈为奸”（图）

　　

生物通报道，来自英国癌症研究中心基因与致癌基基因研究团队的科学家在最新的一期Cell杂志上发表癌症研究进展文章Kinase-Dead BRAF and Oncogenic RAS Cooperate to Drive Tumor Progression through CRAF，研究发现致死性突变的BRAF与致癌基因RAS狼狈为奸共同促进肿瘤的生长发育，这篇研究文章同时被该期Cell杂志评为研究亮点文章。

 

RAS 基因（gene）产物参与了控制基因转录（transcription）的 激酶（kinase）信号传导路径，从而能调节细胞的生长与分化（differentiation）。ras基因的点突变（point mutation）通常导致ras从原癌基因（proto-oncogene）向癌基因（oncogene）的 转化。这样的功能改变对细胞的影响是多方面的，因为ras 参与了许多控制细胞分裂与死亡的信号传导路径。

 

BRAF是一种癌基因，它编码一种丝/苏氨酸特异性激酶，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的转导因子，参与调控细胞内多种生物学事件，如细胞生长、分化和凋亡等。研究表明，在多种人类恶性肿瘤中，如恶性黑色素瘤、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌、肝癌及胰腺癌等均存在不同比例的BRAF基因突变，约66%恶性黑色素瘤和15％的结肠癌中BRAF基因存在体细胞错义突变。大约80-90%的B-raf基因突变发生在exon15的1799核苷酸上，T突变为A，导致其编码的谷氨酸由缬氨酸取代(V600E)。目前认为，V600E突变可模拟T599和S602两个位点的磷酸化过程，从而使B-raf蛋白异常激活。

 

BRAF与RAS是目前癌症研究领域中的热点致癌基因，英国的科学家在这篇研究中首次发现致死性变异的BRAF激酶在RAS基因的作用下介导肿瘤的发生。研究人员发现，用药物选择性地抑制BRAF驱动下的RAS依赖性的BRAF与CRAF，CRAF结合过程（这个过程可激活BRAF-CRAF-CRAF复合物诱导的MEK-ERK信号通路）。在致癌基因BRAF被抑制的情况下，上述情形是不会发生的，这表明，BRAF必须在致癌基因RAS的协作下才能发挥正常的功能。

 

研究人员用小鼠进行动物模型试验，结果发现，模拟上述药物作用的致死性激酶BRAF与致死性激酶Braf在RAS的协作可诱导小鼠发生黑色素瘤。

 

这些研究结果中最具意义的是，了解了癌症发生过程中所参与的信号通路，为患者制定治疗方案和药物筛选指明了道路。

（生物通 小茜）

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生物通推荐原文检索

Kinase-Dead BRAF and Oncogenic RAS Cooperate to Drive Tumor Progression through CRAF

Sonja J. Heidorn1, 5, Carla Milagre1, 5, Steven Whittaker1, Arnaud Nourry2, Ion Niculescu-Duvas2, Nathalie Dhomen1, Jahan Hussain3, Jorge S. Reis-Filho4, Caroline J. Springer2, Catrin Pritchard3 and Richard Marais1, , 

 

1 The Institute of Cancer Research, Signal Transduction Team, Section of Cell and Molecular Biology, 237 Fulham Road, London SW3 6JB, UK

2 The Institute of Cancer Research, Gene and Oncogene Targeting Team, Cancer Research UK Centre for Cancer Therapeutics, 15 Cotswold Road, Sutton, Surrey SM2 5NG, UK

3 Department of Biochemistry, University of Leicester, University Road, Leicester LE1 7RH, UK

4 The Institute of Cancer Research, Breakthrough Breast Cancer Research Centre, Fulham Road, London SW3 6JB, UK

Corresponding author

5 These authors contributed equally to this work

 

【Summary】

We describe a mechanism of tumorigenesis mediated by kinase-dead BRAF in the presence of oncogenic RAS. We show that drugs that selectively inhibit BRAF drive RAS-dependent BRAF binding to CRAF, CRAF activation, and MEKERK signaling. This does not occur when oncogenic BRAF is inhibited, demonstrating that BRAF inhibition per se does not drive pathway activation; it only occurs when BRAF is inhibited in the presence of oncogenic RAS. Kinase-dead BRAF mimics the effects of the BRAF-selective drugs and kinase-dead Braf and oncogenic Ras cooperate to induce melanoma in mice. Our data reveal another paradigm of BRAF-mediated signaling that promotes tumor progression. They highlight the importance of understanding pathway signaling in clinical practice and of genotyping tumors prior to administering BRAF-selective drugs, to identify patients who are likely to respond and also to identify patients who may experience adverse effects.