十大顶尖科学家张毅09连发两篇Nature

　　

生物通报道：在2008年汤姆森科技信息集团旗下《科学观察》(Science Watch)选出了高影响力论文的数量最多的研究人员，其中分子生物学和遗传学领域高影响力论文的数量最多前十位顶级科学家之一就是北卡罗莱纳大学医学院生物化学与生物物理学系教授，霍华德·休斯医学研究院(HHMI)研究员的张毅教授，其实验室2001年到2006年间发表3篇Cell，4篇Science，3篇Nature和1篇Nature 子刊。2007年还有2篇Cell，1篇Nature和Nature子刊3篇。

在2009年，张毅教授研究组又发表了两篇Nature文章，在干细胞和癌症细胞中表观遗传学调控机制，组蛋白甲基化转移酶和去甲基化转移酶的鉴定和功能分析方面获得了研究进展。

第一篇文章中，研究人员发现了一个在精子DNA表观遗传标记被消除过程中扮演重要角色的蛋白复合物，这一过程实际上创造了一个完全空白的区域，从而新胚胎能生长成任何类型的细胞，也就是说这一蛋白复合物对于胚胎发育启动具有关键性的作用。

我们每个细胞中包含的DNA实际上都是一样的，但是一些不同类型的细胞有差别，比如皮肤细胞，心脏细胞，大脑细胞。这些细胞的末端不仅被DNA编码，而且会被另外一种覆盖在DNA结构之上的，化学修饰特殊模式编辑，这种修饰，或者称为表观遗传标记，能在我们的基因组稳定遗传，除非这些细胞发生变化，比如当精子遇到卵子，这些化学修饰就会完全消失。

研究人员发现的这个能帮助精子DNA表观遗传标记消除的蛋白是elongator（延伸体）复合物——这种复合物在真核生物中由RNA聚合酶II与模板DNA及转录产物RNA紧密结合而成，具有功能转录活性。这项研究成果证明了改变细胞命运的重要性，比如我们可以通过剔除抑制肿瘤抑制基因表达的表观遗传修饰，将癌细胞逆转成正常细胞。

另外这项研究也对于干细胞研究具有重要意义：为干细胞研究提供了一种快速将成人细胞重编程，变成具有和胚胎干细胞有相同属性的细胞，而且没有目前用于此类研究的的细胞的伦理争论性和安全性问题。

第二篇文章聚焦于甲基化研究，近年来的研究表明组蛋白甲基转移酶和去甲基酶对于组蛋白甲基化状态影响很大，比如H3K9特异性去甲基化酶Jhdm2a（也称为Jmjd1a和Kdm3a）在细胞核激素受体介导的基因激活，和雄性生殖细胞发育等过程中就扮演了重要角色。

在这篇文章中，研究人员首次提出了Jhdm2a在调控代谢基因表达和正常体重调控方面的重要作用。研究人员还发现缺乏Jhdm2a会导致细胞中β－肾上腺素刺激的糖释放和棕色脂肪组织中氧消耗的紊乱，以及降低骨骼肌肉中脂肪氧化和糖释放，而且他们还证明了Jhdm2与Ucp1基因的PPAR应答元件（PPRE）之间的绑定（β－肾上腺素激活诱导）不仅降低了PPRE中H3K9me2的表达水平，而且有利于一些相关因子的补充。

这项研究证明了Jhdm2a在调控代谢基因表达和正常体重调控方面的重要作用，对于未来代谢基因调控和肥胖症的研究具有积极的指导意义。

2008年，汤姆森科技信息集团旗下《科学观察》(Science Watch)对来自其 Essential Science Indicators（基本科学指标）的数据做了分析，筛选出了2002-2006年期间分子生物学和遗传学领域最具影响力的1300篇高影响力论文，《科学观察》选出了被提及次数最多的10大机构、高影响力论文的数量最多的25位研究人员和顶尖10大期刊。这样的分析是《科学观察》所特有的，它使用独特的引用数据来提供当今最重要的科学领域的排名。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Role of Jhdm2a in regulating metabolic gene expression and obesity resistance

Recent studies indicate that the methylation state of histones can be dynamically regulated by histone methyltransferases and demethylases1, 2. The H3K9-specific demethylase Jhdm2a (also known as Jmjd1a and Kdm3a) has an important role in nuclear hormone receptor-mediated gene activation and male germ cell development3, 4. Through disruption of the Jhdm2a gene in mice, here we demonstrate that Jhdm2a is critically important in regulating the expression of metabolic genes. The loss of Jhdm2a function results in obesity and hyperlipidemia in mice. We provide evidence that the loss of Jhdm2a function disrupts -adrenergic-stimulated glycerol release and oxygen consumption in brown fat, and decreases fat oxidation and glycerol release in skeletal muscles. We show that Jhdm2a expression is induced by -adrenergic stimulation, and that Jhdm2a directly regulates peroxisome proliferator-activated receptor (Ppara) and Ucp1 expression. Furthermore, we demonstrate that -adrenergic activation-induced binding of Jhdm2a to the PPAR responsive element (PPRE) of the Ucp1 gene not only decreases levels of H3K9me2 (dimethylation of lysine 9 of histone H3) at the PPRE, but also facilitates the recruitment of Ppar and Rxr and their co-activators Pgc1 (also known as Ppargc1a), CBP/p300 (Crebbp) and Src1 (Ncoa1) to the PPRE. Our studies thus demonstrate an essential role for Jhdm2a in regulating metabolic gene expression and normal weight control in mice.

作者简介：

张毅

在中国农业大学获得学士、硕士学位。 在佛罗里达州立大学获得博士学位。目前在美国北卡罗莱纳大学担任医学院生物化学与生物物理学系教授，霍华德·休斯医学研究院（HHMI）研究员，是北卡罗莱纳大学的首位HHMI研究员。

张毅教授目前在霍华德休斯研究所从事研究工作，实验室主要研究方向为干细胞和癌症细胞中表观遗传学调控机制。在这些领域中他和他的实验室做出了许多开创性的工作，尤其在组蛋白甲基化转移酶和去甲基化转移酶的鉴定和功能分析方面做出了杰出贡献。