哈佛著名华裔女教授最新文章揭示新机制

　　

生物通报道：来自哈佛医学院，中科院上海生命科学研究院生化与细胞所，上海有机所的研究人员报道了一种新的具有葡萄糖浓度依赖的促胰岛素分泌的小分子化合物，这不仅揭示了胰岛素分泌调控的新机制，而且提出了一种可能作为新型促胰岛素分泌剂的先导化合物。这一研究成果公布在《Cell Research》杂志上。

这项研究由哈佛医学院袁钧英研究组，生化与细胞所吴家睿研究组以及上海有机所马大为研究组共同合作完成，其中袁钧英博士一直从事细胞死亡的相关研究，2005年她发现了一种细胞非调亡性的程序性死亡，英文称为necroptosis，并获得了美国卫生研究所（NIH）颁发了的NIH主任先驱奖（Director's Pioneer Award）。

胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发生的重要原因之一。目前临床上使用最广泛的促胰岛素分泌药物属于磺酰脲类化合物，该类药物促进胰岛素分泌的作用不依赖于血糖浓度，在使用过程中经常引发低血糖。因此，开发具有葡萄糖浓度依赖性的促胰岛素分泌药物对治疗2型糖尿病具有重要的临床价值。此外，研究这类化合物的作用机理有助于我们更好地了解胰岛素分泌的调控机制。

在这篇文章中，研究人员通过已经建立的化合物筛选新方法，发现了一种PKC的新型激动剂Sioc145。Sioc145可增强胰岛瘤细胞系及原代大鼠胰岛的胰岛素分泌水平，重要的是，其促分泌作用具有葡萄糖浓度依赖性。通过对其作用机制的研究，研究人员揭示出，Sioc145葡萄糖浓度依赖的促分泌作用与其选择性激活nPKCs而不激活cPKCs紧密相关。

进一步的实验结果表明，Sioc145本身并不影响细胞膜电位，其促分泌作用是通过增强放大通路来实现的。在2型糖尿病模型GK大鼠中，Sioc145显著提高了血清中的胰岛素浓度，并对糖耐量异常具有一定的改善作用。该研究工作不仅揭示了胰岛素分泌调控的新机制，而且提示Sioc145有可能作为一种新型促胰岛素分泌剂的先导化合物。

之前上海有机所的研究人员通过筛选，发现一些化合物可以导致高尔基体变大变亮。这些化合物包括之前合成的几种活性分子sioc109、145、159、162等，一系列内源高尔基体蛋白的免疫荧光以及电镜观察均显示sioc145促进高尔基体膨大的效果非常明显。因此选取sioc145作为研究对象，并以另一种结构相似但无活性的化合物sioc111作为阴性对照。

过一系列细胞活性试验以及建立分泌性碱性磷酸酶表达的细胞模型进一步研究，我们发现该化合物能够促进细胞代谢旺盛，促进高尔基体分泌功能。进一步的细胞实验，研究人员发现该化合物可以促进胰岛素由胰导细胞分泌，从而直接调控体内血糖水平。这说明该化合物可以抑制糖尿病的发生。通过动物实验已经初步证明了这个设想。目前研究人员希望使这类化合物成为作用机制新颖，具有自主知识产权的药物候选分子。

（生物通：万纹）

作者简介：

袁钧英1982年在复旦大学获得本科学位，于1989年在美国哈佛大学获得神经科学方面的博士学位。随后，她在麻省理工读博士后，1992年在哈佛医学院任命为副教授。1996年她加入细胞生物系，并于2000年任命为哈佛医学系细胞生物学的教授。

2005年七月，袁钧英带领的课题组发现了一种化学物质Nec-1，它不能对细胞调亡起到抑制作用，它可以对一种程序性坏死样细胞死亡（programmed necrosis-like death）起到特定的抑制作用。她将之称为necroptosis（necrosis+apoptosis），或者我们可以称为坏死状调亡，是一种新的细胞死亡方式。

通过抑制这种坏死状调亡可以在体内对小鼠脑部缺血性损伤起到迟滞作用，这项发现为中风甚至是神经保护治疗提供了新的方式。

Junying Yuan, Ph.D.
Professor of Cell Biology

Department of Cell Biology
Harvard Medical School
E-mail: [e-mail]

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Junying Yuan received her Ph.D. in Neuroscience from Harvard University in 1989 and her undergraduate degree from Fudan University, Shanghai, China, in 1982. Dr. Yuan carried out her postdoctoral research at the Massachusetts Institute of Technology. She was first appointed as Assistant Professor at Harvard Medical School in 1992, when she became a Principal Investigator of the Cardiovascular Research Center at Massachusetts General Hospital. She joined the Department of Cell Biology in 1996 and was appointed a Professor of Cell Biology at Harvard Medical School in 2000. Research

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Apoptosis is a genetically regulated cellular suicide mechanism that plays a crucial role in development and in the defense of homeostasis. The proteins in the Bcl-2 and caspase families play key roles in regulating signal transduction of apoptosis. We are using cellular, biochemical, genetic and chemical genetic approaches to dissect apoptosis pathways. The experiments include dissecting the pathway of unfolded protein response, the mechanism of caspase-12 activation, the mechanism of cell death in neuronal degenerative diseases and caspases in apoptosis induced by tumor suppressor gene products.

Cellular and genetic analyses of caspase functions. Our work demonstrated a critical role of caspase-8 in polyglutamine repeat induced cell death. Huntington and related neuronal degenerative diseases are caused by expansion of polyglutamine repeats in the corresponding genetic loci. In a cellular model of polyglutamine repeat induced cell death, we showed that polyglutamine repeats specifically recruit and activate caspase-8 that is required for cell death in this system. Our work suggests that recruitment of caspases by mutant proteins may underlie the genetic basis of neuronal degenerative diseases.

Caspase-11 is an upstream caspase which we have shown previously required for activation of caspase-1 and pro-IL-1ß processing. While the expression of caspase-11 is undetectable in most tissues of healthy mice, it can be induced by a variety of pathological signals. Caspase-11-deficient mice showed a defect in processing pro-IL-1ß as well as reduced number of apoptotic cells and a defect in caspase-3 activation. We concluded that caspase-11 is an upstream caspase in mediating cytokine secretion as well as apoptosis under brain ischemia and systemic inflammation.

Unfolded protein response in endoplasmic reticulum has been implicated in mediating neuronal cell death in Alzheimer's disease. We found that caspase-12 is localized in ER and a deficiency in caspase-12 renders cortical neurons specifically resistant to amyloid ß protein toxicity. Our work demonstrated a novel ER-specific apoptosis pathway.

Chemical genetic approaches to dissect the mechanism of Bcl-2. Heterodimerization of pro- and anti-apoptotic members of the Bcl-2 family through their BH3 domains is critical for regulating cell survival. To further characterize the role of BH3 domain interaction and develop prototypic small molecule inhibitors of Bcl-2 family, we developed a high throughput screen for Bcl-2 inhibitors. We isolated two series of Bcl-2 inhibitors and demonstrated by in vivo and in vitro experiments that they induce apoptosis through inhibiting BH3 domain interaction. Similar chemical genetic approaches are being used in the laboratory to dissect other pathways involved in regulating physiological and pathological cell death.

马大为研究员简介

40岁，博士，研究员；生命有机化学国家重点实验室主任。1984年毕业于山东大学化学系；1989年于中科院上海有机化学研究所获博士学位；1990-1994年在美国匹兹堡大学和Mayo Clinic研究所进行博士后研究；1994年回到中科院上海有机化学研究所工作。兼任复旦大学教授、新药研究国家重点实验室副主任和上海市学位委员会委员等职务。

研究方向为化学生物学导向的有机合成和药物化学。已在国际重要杂志上发表论文100余篇。所发表的论文已经被他人引用800余次。其中作为责任作者已发表论文70余篇，这些论文已经被他人引用400余次，其中2002、2003年每年都被引用上百次。最近的两项工作分别被“Chemical & Engineering News”和“Chemtracts”评论。

获得的资助、奖励和荣誉有：国家自然科学基金会优秀中青年人才专项基金、中国科学院首批"****"、1997年国家杰出青年科学基金、国家自然科学二等奖、中国科学院自然科学一等奖、求是科技基金会杰出青年学者奖、中国青年科技奖、中国化学会青年化学家奖、施维亚青年药物化学家奖、明治乳业生命科学杰出奖、中科院十大杰出青年、上海市十大杰出青年、全国优秀留学回国人员和上海市优秀学科带头人等。