抑制cPLA2靶点，饿死癌细胞

　　

 　■  新闻缘起

 

　　近日，美国《国立癌症研究所期刊》刊登了美国国立卫生研究院神经肿瘤学分部丹尼斯·哈勒汉课题组的《肿瘤血管发生中的cPLA2》论文。该研究发现了一种新药物靶点——胞浆型磷脂酶A2（cPLA2）。在小鼠中实验发现，抑制cPLA2，可以加大放射疗法治疗肺癌和脑癌的疗效。

 

　　研究人员介绍，抑制cPLA2后，控制血液流动的一种可收缩细胞不复存在。缺少这种细胞，血管仍然可以在肿瘤中生长，但血液无法流经肿瘤了，这意味着癌细胞将得不到营养而无法存活。  

 

　　据称，研究人员已找到一种现成的药物可对cPLA2产生抑制作用，目前该药物已经进入第二期测试。

 

　　cPLA2分子能够导致血液恶性肿瘤生长，降低放射治疗疗效

 

　　■  将新闻进行到底

 

　　“老伴儿的肿瘤要是彻底治好了，我也就能睡个踏实觉了。”六十多岁的王大妈一筹莫展。半年前她丈夫被查出右上肺有恶性肿瘤，现接受放射性治疗，为尽量减少对正常组织的伤害，医生说只能控制照射剂量慢慢治疗。她说：“最近总是睡不踏实，就怕在漫长的治疗过程中，病情恶化。”

 

　　近年来，癌症的发病率逐年上升，跟王大妈的老伴儿有同样遭遇的不幸人群也越来越多。肿瘤局部集中的可以进行放射性治疗，但“道高一尺，魔高一丈”，放疗的效果总是难尽人意。而且科学家对小鼠的研究发现：在开始对肿瘤细胞进行放射性治疗不到两分钟内，就有cPLA2产生，并使肿瘤对放射疗法产生抵制。

 

　　那放疗为何不能完全攻克肿瘤？抑制cPLA2靶点，能否饿死癌细胞？为此，本报采访了相关专家。

 

　　抑制cPLA2，提升放疗效果

 

　　“我们注意到，在开始对肿瘤细胞进行放射性治疗不到两分钟内，就有cPLA2产生，并使肿瘤对放射疗法产生抵制。”研究的主要作者丹尼斯·哈勒汉表示，他们最初的想法是找出那些促使肺癌和脑癌对放射疗法产生排斥作用的信号分子，发现这种叫做cPLA2的分子能够导致血液恶性肿瘤生长，降低放射治疗的疗效。

 

　　据了解，高能量的放射线可以杀死体内的细胞，放射线治疗就是利用这种特性，针对生长分裂较迅速的癌细胞加以摧毁。通过医生谨慎地调整放射治疗的强度与减少被照射的正常组织，可以适当地治疗肿瘤，也尽量减少正常组织因照射所引起的副作用。作为一种局部治疗，放疗已经有近百年的历史。

 

　　“就像实施定向爆破一样。”北京大学肿瘤医学院主任医师、教授朱广迎说，放疗是一种精确的局部治疗方式，利用能量不同的放射线，结合计算机、自动控制技术后，就成了一种精确制导武器，能锁定恶性细胞的营地进行“爆破”。但是爆破需要引线，这个“引线”也就成了治疗的靶点。

 

　　但既然是精确制导武器，为什么放疗还不能完全攻克肿瘤这个强敌呢？问题出在了哪儿？

 

　　“首先是由于部分肿瘤周围正常组织受照剂量的限制，局部肿瘤难以达到治愈的剂量。”朱广迎介绍，对于去除一定体积对功能影响不大的器官，如肺脏、肝脏、肾脏等，3—5次的快速精确放疗疗效基本可以达到手术的效果，如早期肺癌的精确放疗局部控制率已高达90%，达到了手术的疗效。而对于胃肠等小体积对器官功能也很重要的器官，放疗不应单独作为根治手段，而应配合手术、药物等治疗。

 

　　“另外，癌细胞本身的特性也决定了传统治疗手段的局限性。未被放、化疗杀死的癌细胞经放、化疗以后却蓄积了更大的‘反弹力’，一旦放、化疗结束，这些残存的癌细胞繁殖速度将会比以前更快。”朱广迎解释说。此外，癌症放疗、化疗都有的毒副反应是众所周知的，一旦癌细胞没有被彻底击溃，它们就会迅速地卷土重来，肿瘤只有一次根治的机会，第一次治疗前一定要到放疗科、外科、内科全面咨询后再决定如何治疗。

 

　　控制血管增殖，切断肿瘤营养

 

　　与传统药物靶点作用方式不一样的是，最新研究中发现的cPLA2，主要作用于血管周细胞。研究人员对基因改造小鼠进行了血管检查，发现血管本身仍然可以在肿瘤中生长，没有任何异常，但进一步的检测显示，抑制cPLA2后，控制血液流动的一种可收缩细胞不复存在了。“缺少这种细胞，虽然肿瘤中的血管可以生长，但是血液无法流经肿瘤了。”丹尼斯·哈勒汉称，“这意味着癌细胞将得不到营养而无法存活。

 

　　“没有血管提供营养，肿瘤生长到2—3毫米就会停止。”朱广迎表示。

 

　　据了解，上世纪七十年代，美国FOLKMAN教授就建立了“癌细胞血管依赖假说”。他指出，肿瘤生长依赖血管，一个肿瘤血管向数以千计的癌细胞提供营养，是名副其实的“帮凶”。肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变成有血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质。朱广迎说：“近年来，临床上采用动脉结扎和介入栓塞治疗肝癌也取得了一定疗效，也说明肿瘤生长依赖血管。”

 

　　肿瘤的生长、转移、复发、预后与血管生成密切相关，以血管生成的各个环节及其发生过程中的生化改变为靶点，寻找血管生成的“开关”，研制血管生成抑制剂，控制肿瘤生长和转移，一直是肿瘤防治的一个重要途径。

 

　　“传统的药物靶点治疗主要作用于血管内皮细胞，抑制肿瘤血管生成。”但是，这并不意味着这类药物不产生副作用，朱广迎跟笔者说：“人的抗血管生成治疗始于1988年，目前大约有20种血管生成抑制剂已进入临床试验。尽管特异的血管生成抑制剂直接作用于运动、增殖的血管内皮细胞，不太可能造成骨髓抑制、胃肠道反应或脱发等传统化疗药物造成的毒副反应，但有研究发现，由于其对肿瘤血管内皮细胞及正常血管内皮细胞并无特异的选择性，因此对伤口愈合及女性生殖系统的生理功能（如月经和妊娠）可能会有一定影响。”

 

　　应用到人，最少需3年

 

　　“如果抑制cPLA2，或许可以加大放射疗法治疗肺癌和脑癌的疗效。”研究人员已找到一种现成的药物可对cPLA2产生抑制作用，目前该药物已经进入第二期测试。接下来，他们将进一步研究cPLA2的作用机理，并对该抑制药物的效果作出评价。

 

　　对此，朱广迎也给了该研究一个客观的评价，称：“这是一种较有希望的药物，这是一个好消息。”不过，他也指出，虽然新的靶向药物初步的动物实验发现效果较好，“但动物实验的疗效不等于临床患者有效，只能在临床随机研究完成之后才能确切地说是否有效。”朱广迎表示，美国平均新药研究周期为15年左右，已经开始临床试验的药物也至少要3—5年才可能看看初步疗效。

 

　　据朱广迎介绍，目前的靶向药物主要有小分子酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、血管抑制剂，其主要优势是减轻了副作用，对部分患者近期疗效较好，但由于费用高昂、长期控制的病例数尚少，目前国际上大多数专家仍主张用于提高化疗、放疗的疗效或复发患者的治疗。    (文·实习生  蒋洪涛)

 

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　　靶点治疗肿瘤知多少

 

　　肿瘤的治疗一直是个世界性的难题，随着分子技术的发展，针对肿瘤的特异性分子靶点设计抗肿瘤药物越来越受到人们的关注。

 

　　目前临床上治疗恶性肿瘤，除了传统的外科手术、放射治疗、药物化疗三大手段外，新的治疗手段不断出现，对肿瘤治疗的要求也不断提高，更具靶向性。如何在无创或微创条件下以肿瘤为靶点，在最大限度杀死和抑制肿瘤细胞的同时，使周围正常组织损伤最小，实现肿瘤靶向治疗，成为当今肿瘤治疗的热点，并出现了热疗、放射、生物、低温冰冻、电化学疗法、纳米及超声微泡等靶向治疗技术。

 

　　据世界卫生组织权威统计，精确放疗对肿瘤治愈率的贡献仅次于手术，既能根治早期肿瘤又能解除晚期肿瘤患者的痛苦，远高于药物治疗。朱广迎说：“以肺癌为例，快速精确放疗4—5天就可以完成，根治早期肺癌的疗效已经达到手术的效果。”因此，使放疗过程更加顺利，减少其他“顽固分子”的抵抗力是有一定的必要。

 

　　朱广迎补充道，癌细胞的特性决定了传统治疗手段的局限性，“靶向药物一般不单独‘出击’，而与其他癌症治疗方式联合使用，所以临床上都采取联合药物、热疗。就像现代战争中，联合陆、海、空、信息部队一起作战，获取胜利的机会才更大。”