PNAS发现多发性硬化症新治疗靶点

萨克学院生物研究所的一项最新研究使得科学家们对多发性硬化症及其他脱髓鞘性疾病的研究又向前推进了一步。研究发现在线发表在本周的《美国科学院院刊》（PNAS）上，揭示了多发性硬化症的新机制，并为疾病的治疗提供了新的靶点。

　　

    生物通报道  萨克学院生物研究所的一项最新研究使得科学家们对多发性硬化症及其他脱髓鞘性疾病的研究又向前推进了一步。研究人员发现了两种离子通道之间存在的相互联系，当它们发生异常时可引起多种奇异的症状。研究发现在线发表在本周的《美国科学院院刊》（PNAS）上，揭示了多发性硬化症的新机制，并为疾病的治疗提供了新的靶点。

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    “我们的发现为数百万的多发性硬化症患者带来了新希望，”霍华德休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute，HHMI）的研究员、萨克研究所计算神经生物学实验室主任、研究的负责人Terrence J. Sejnowski说道：“我们发现了一个有效的新靶点。这个离子通道在疾病中起着关键性的作用，我们认为对它进行处理将使多发性硬化症患者受益。”

    在美国约有40万的多发性硬化症患者，在世界范围内估计有超过250万人受累。多发性硬化症是一种慢性、炎症性的中枢神经系统疾病。可引起各种症状，包括感觉改变、视觉障碍、肌肉无力、忧郁、协调与讲话困难、严重的疲劳、认知障碍、平衡障碍、体热和疼痛等，严重的可以导致活动性障碍和残疾。

    多发性硬化症可影响脑和脊髓的神经细胞——神经元。神经元传递信息，形成思维和感觉，以使大脑控制身体。保护这些神经元的脂肪层为髓鞘。在正常情况下，髓鞘可加速神经元的电信号传递，即所谓的动作电位。在多发性硬化症中髓鞘受到免疫系统的攻击，丧失髓鞘的神经元无法产生冲动，造成电信号传导障碍最终导致感觉丧失、衰弱、视觉障碍，或使神经元过度兴奋和过度补偿导致抽搐。

    早在上世纪50年代，科学家们利用乌贼的巨轴突为材料构建了第一个轴突传递计算机模型，追踪了钠离子和钾离子通过神经元膜形成电信号的过程。以该模型作为基础，Sejnowski的研究小组构建了一个包含髓鞘的模型，他们使其中一部分轴突脱髓鞘，并加入各种已知后果的改变。

    “长期以来我们都知道钠和钾对于轴突有着非常重要的作用，”Sejnowski说：“我们采用了一种方法仿制出轴突模型，并将其分隔为几个部分使我们能够对每个部分中离子的进出情况进行记录。我们对其中的发现感到惊讶。”

    目前大部分的临床前研究的都集中在对动作电位产生起主要作用的钠离子通道上，许多治疗多发性硬化症的药物也同样是靶向钠离子通道。在Sejnowki的模型中，研究人员发现钠离子电流的增加确实增强了电信号，然而让研究人员感到惊讶的是，钠离子与电压非依赖性钾电流即漏电流的比值决定了神经元的激活临界状态。

    当钠离子水平下降，漏电流亦下降时可维持正常的信号传导。当钠离子下降，而漏电流不发生改变时，信号传导就会中断。反之，当钠离子水平升高而漏电流不发生改变时，患者就会出现抽搐。

    “尝试影响两种离子通道的平衡是一种全新的方法，靶向漏电流与靶向钠离子电流一样重要，”Sejnowski说：“我认为我们获得了一个好的机遇可以帮助到那些多发性硬化症患者。第一步就是要了解具体发生了什么。”

    “我们的模型为多发性硬化症患者各种奇特的和周期性的症状表现提供了新的解释，”论文的第一作者Jay S. Coggan说：“损伤的轴突继续勉力维持其功能，在正常的功能范围内左右摆动。大量的干扰因素可以影响轴突信号传导向两个不同的方向改变。漏电流或许都参与了这些改变。”

    “在某些病例中，随着温度增高患者的症状会出现恶化，而温度降低时症状又有所好转，这表明这些通道是温度依赖性的，”Coggan说。

    除了多发性硬化症和脱髓鞘性疾病，研究人员还打算进一步研究钠/漏电流对于顽固性疼痛的影响，这将成为Sejnowski小组的下一个研究领域。

（生物通：何嫱）