结构基因组学加速蛋白质结构测定

【字体: 时间:2010年10月29日 来源:生物通

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  近期NYCOMPS的科学家们开发了一种称为建立同源模型(homology modeling)的生物信息学策略可加速蛋白质结构测定。

  

    生物通报道  蛋白质是生命的物质基础,在人体各种形式的生命活动包括物质运输、催化化学反应、离子转运及信号传递中发挥着重要的作用。在细胞中蛋白质的功能通常是由它们的三维空间结构所决定。然而现在建立所谓的三级结构对科学家们来说还是个巨大的挑战,在进行结构分析前研究人员还需要开展大量的工作。

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    在过去的十年里美国国立卫生研究所(NIH)全国普通医学科学研究所(NIGMS)投入了5000万美元资金启动蛋白质结构计划(Protein Structure Initiative),希望能推动医学及生物学研究。德国慕尼黑大学的信息学教授Burkhard Rost 、Marco Punta以及同事Carl von Linde参与了这个大规模的计划。他们为美国纽约膜蛋白结构协会(New York Consortium on Membrane Protein Structure ,NYCOMPS)工作。NYCOMPS的科学家主要从事膜蛋白的研究工作,他们通常都是药理学研究领域的权威人士。当药剂进入细胞时,它们总是首先与膜蛋白发生相互作用。了解膜蛋白的结构对于揭示分子水平上的相互作用具有非常重要的意义。

    然而利用实验方法破解这些重要的膜蛋白的三级结构非常的困难。例如,对于科学家们来说许多膜蛋白的重组表达就是他们面对的一个相当大的挑战,此外蛋白质的纯化和结晶也是非常困难的步骤。因此,虽然人体有25%的蛋白质是膜蛋白,然而目前它们还不到已知结构的总蛋白量的1%。鉴于膜蛋白与医疗有着密切的关系,科学家们需要更多地加深对它们的了解。

    由于实验分析一种膜蛋白通常要花费数年的时间,NYCOMPS的科学家们采用了一种称为建立同源模型(homology modeling)的生物信息学策略。这一策略的基本设想是假定有着共同进化祖先的蛋白质在氨基酸序列及三维结构上彼此相似。当研究人员能够对其中一个相关的蛋白质结构进行测定时,就可对其余的蛋白质进行预测。

    在对细菌膜蛋白TehA的研究中,科学家们将所有的谜底收集到了一起。“在筛选操作中,我们通过比较成千上万的氨基酸序列找到了TeHA相关的膜蛋白。利用多级选择程序我们从38个不同的生物体中筛选出43个蛋白,”慕尼黑工业大学计算生物学家Marco Punta说。

    目前哥伦比亚大学的科学家已成功地利用X射线衍射晶体技术确定了流感嗜血杆菌TehA膜蛋白的三级结构。拥有1.2 Å的分辨率,这是有史以来获得的最好的膜蛋白晶体结构。此外,研究人员还惊讶的发现TehA膜蛋白有着至今完全未知的褶叠。

    在逐步识别了“TehA家族”后,哥伦比亚大学的科学家们成功地推导出各个蛋白质的结构。此外,通过与TehA蛋白结构进行比较,研究人员还制造出了植物膜蛋白SLAC1的结构模型——这一切完全不依赖实验,而是通过生物信息学方法获得。

     “我们的目的是利用这种程序进行高通量蛋白质结构测定,在更短的时间内确定更多蛋白质的结构,尤其是膜蛋白。目前我们手头获得的结果表明该策略确实适合于对膜蛋白的研究,”Burkhard Rost说。

    利用遗传突变技术,通过确定蛋白质的三维结构最终鉴定蛋白质的功能。虽然TehA 和SLAC1关系较远——仅有19%的氨基酸序列重复,但基于预测的SLAC1三级结构仍有可能假设出SLAC1膜蛋白的功能。
 
    SLAC1被发现存在于植物拟南芥的气孔中。气孔控制着植物与环境之间水气与二氧化碳的交换。膜蛋白SLAC1作为阴离子通道的组成部分在这一过程中发挥着重要作用。它影响了植物细胞的膨压(植物细胞中液体对细胞壁的压力)以及气体交换。

    SLAC1阴离子通道是一种新的结构和离子传导机制。SLAC1有着比较均一的孔径,在孔径中央有着一个苯丙氨酸残基阻塞通道。这个结果表明通过与触发蛋白质相结合,苯丙氨酸残基发生改变,SLAC1离子通道才能被激活。

(生物通:何嫱)

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