Nature发现DNA修复新机制

　　

    生物通报道  美国范德比特大学、宾夕凡尼亚州立大学及匹兹堡大学的研究人员近期发现了一种DNA修复酶检测并修复遗传密码碱基损伤的新机制。研究论文发表在10月3日的《自然》（Nature）杂志上。

   “人们通常认为双螺旋结构的DNA是非常稳定的，但事实上DNA性质高度活跃，”该研究的负责人、范德比特大学生物科学系副教授Brandt Eichman说。

    由于人体细胞内正常的化学活动以及自然环境放射和毒性物质的作用，人体的每个细胞每天约有一百万个DNA碱基发生损伤。

    Eichman说：“从原子水平上了解蛋白质与DNA的相互作用将有利于研究者们开发出特异性的药物促进或破坏这些相互作用，从而推动人类疾病包括癌症的治疗。”

    新研究揭示了机体检测并修复DNA烷基化损伤的机制。大量的环境毒素和化疗药物均可引起DNA烷基化。而一个DNA碱基发生烷基化就可导致DNA损伤，引起DNA双螺旋结构变形从而影响正常的DNA复制。如果损伤发生在基因内，则有可能使基因丧失功能。人体DNA碱基烷基化类型有几十种，每种可对DNA复制产生不同的影响。

    所有的生物体都利用一种称为碱基切除修复的方法对DNA烷基化损伤进行修复。在碱基切除修复过程中，特异的DNA糖基化酶沿着DNA链寻找DNA损伤，一旦它们发现烷基化DNA，它们就可切断碱基对的N-糖苷键，将损伤碱基从DNA链中除去。DNA糖基化酶利用一种特定形状的“口袋”抓取损伤碱基，并将其清除，DNA分子链留下的空白（称为“abasic”部位）会由其他的酶类进行修复。人类细胞中存在一种AAG DNA糖基化酶可同时识别多种DNA烷基化损伤，而细菌中则存在几种不同类型的糖基化酶分别修复不同类型的损伤。

    “由于AAG糖基化酶可同时识别多种不同的烷基化损伤因而很难通过它确定糖基化酶识别损伤的机制。因此我们将研究焦点集中在细菌糖基化酶上，希望通过研究它们深入了解损伤检测和修复的过程，”Eichman说。

    在新研究中研究人员发现了细菌AlkD糖基化酶独特的检测和清除机制。众所周知糖基化酶基本上是以相同的方式发挥功能即它们将损伤的碱基翻出DNA双螺旋，通过特定形状的“口袋”抓取损伤的碱基，并将其清除。研究人员发现AlkD糖基化酶可将损伤碱基及其与之配对的碱基都翻出DNA双螺旋，但它仅特异地清除损伤碱基，这是因为损伤碱基带有一个多余的正电荷，从而使得这些碱基变得不稳定。此外AlkD糖基化酶还具有加速损伤修复的功能，促使损伤修复速率提高100倍。Eichman推测AlkD糖基化酶有可能停留在损伤位点上以吸引其他的修复酶到达此位点。

    AlkD的分子结构与其他的DNA结合蛋白酶存在着很大的差异，但却与DNA依赖蛋白激酶非常相似。DNA依赖蛋白激酶是一种大分子蛋白质，通常包含一个小的活性位点，在细胞对DNA损伤的反应中发挥调控作用。AlkD利用螺旋结构的HEAT重复模体抓住DNA。DNA依赖蛋白激酶中曾被发现有相似的HEAT结构，但目前还不能确定其确切功能，或许有可能它们也是在DNA修复中发挥着其他的未知的功能。

    修复酶在识别和修复毒性及诱变损伤时通常存在着差异。诱变损伤可复制到子细胞中并扩散开来，然而毒性损伤却只局限于原细胞中。新修复机制或许将能够帮助研究者们理解这些差异。

   Eichman说：“了解这些差异将有助于我们开发出更有效的化疗药物。化疗药物通常是强效的烷化剂，可诱导癌症患者DNA发生损伤。相对于机体的正常细胞癌细胞增殖更快，因而化疗药物优先杀伤癌细胞。然而除了诱导毒性损伤杀死细胞，化疗药物也可以引起DNA突变损伤，导致其他的并发症。由于这些药物通常仅靶向机体的修复机制因而导致效力低下。如果我们能够设计一种化疗药物主要产生毒性损伤，那么药物将会更加有效并有更少的毒副作用。如果我们能了解糖基化酶识别烷基化损伤的机制，我们则完全有可能设计出这种特异抑制毒性修复，而非诱变修复的药物。”

（生物通：何嫱）

ProLong® Gold Anti-fade试剂+10元超值体验