Science发现眼黑色素瘤扩散相关基因

近日华盛顿大学医学院的研究人员鉴定了一个眼黑色素瘤扩散相关的基因。研究结果在线报道在《科学快讯》（Science Express）上。

　　

    近日华盛顿大学医学院的研究人员鉴定了一个眼黑色素瘤扩散相关的基因。研究人员称这一发现有助于科学家们找到肿瘤扩散（转移）的原因，推动开发出更有效的治疗手段。研究结果在线报道在《科学快讯》（Science Express）上，研究人员称他们在84%的转移性眼肿瘤中发现了BAP1基因的突变，而在非转移性肿瘤中则未检测到此类突变。

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    转移是最常见的一种癌症患者死亡诱因，然而目前科学家们对于癌细胞获得扩散能力，转移至身体其他部位的机制却知之甚少。越来越多的证据表明转移抑制基因的突变可能促进了癌症扩散，然而它们似乎又与肿瘤早期事件关系不大。现在仅有少量的基因已被确定，新研究发现将BAP1定义为其中的一个新成员。

    “科学家们和医生们一直在等待发现有利的靶点治疗这类高危病患，”论文第一作者、华盛顿大学眼科学家J. William Harbour, MD说道：“我们相信这一发现将加快治疗手段的开发。”

    眼黑色素瘤，也称为葡萄膜黑色素瘤，是最常见的一种眼癌疾病和第二大黑色素瘤类型。在美国每年有2000人受累，它可以累及所有年龄层的人，但最常见于50岁的患者。眼黑色素瘤主要起源于视网膜下葡萄膜组织内的色素细胞。半数以上的眼黑色素瘤最终会发展为致命的转移性肿瘤。

    “癌症最常见的扩散部位是肝脏。如果发生转移，90%的情况下会扩散到肝脏，并在数月时间内导致死亡。”Harbour说：“要提高疾病的生存率，科学家们必须更多地了解肿瘤细胞转移的机制。”Harbour是华盛顿大学医学院和巴恩斯-犹太医院（Barnes-Jewish Hospital）下属的塞特癌症中心（Siteman Cancer Center）眼肿瘤科主任，细胞生物学和分子肿瘤学教授，眼科学和视觉科学杰出教授。

    Harbour及共同研究者、儿科遗传学和医学遗传学教授Anne M. Bowcock博士一直在肿瘤细胞DNA上寻找线索希望找到某些肿瘤扩散的原因。他们根据基因表达谱将眼黑色素瘤分为两型。第1型扩散风险较低，而第2型则有着高的转移风险。此外，他们发现不同于1型肿瘤在3号染色体上有两个拷贝的基因，90%的2型肿瘤都丢失了一个拷贝。

    在新研究中，研究人员将1型和2型肿瘤3号染色体上的基因进行了比较分析，希望找到它们之间的差异。一开始他们对2型肿瘤的两个组织进行了检测。 “我们发现了一些共同的异常差异即多态，这些不太可能造成太多的影响，”Bowcock说：“我们排除了这些变异，然后在3号染色体上寻找其他的一些基因变异。最终我们在分析的两个2型肿瘤组织中找到了BAP1基因。

    “我认为它有可能成为癌症遗传学上的一个共同课题，”Bowcock说：“当我们在前两个肿瘤中鉴定出BAP1基因的突变后，我们对另外29个2型肿瘤及25个1型肿瘤组织进行了DNA检测，发现84%的2型肿瘤都存在BAP1的突变。我们还发现在大多数情况下，2型肿瘤细胞在3号染色体上都只有一个拷贝的BAP1基因，并且由于损害突变使得它无法在细胞中发挥正常的功能。”
 “看起来BAP1基因充当了转移抑制子的作用。当它被破坏时，肿瘤就可发生转移，”Harbour说：“这一发现将从几个方面改善患者的健康。如果我们能在肿瘤早期阶段检测到BAP1基因突变，我们或许可通过检测患者血液寻找黑色素瘤细胞，以确定患者是否患有转移性肿瘤。”
 
    Harbour认为深入了解BAP1蛋白的正常功能将有助于研究人员找到扩散性眼肿瘤的治疗靶点。Harbour和Bowcock已经着手开展这方面的研究。

    “现在我们知道BAP1在2型肿瘤中发挥了主要作用，但是应该还有其他的因素存在，”Bowcock补充说：“我们想知道是否有其他的基因突变存在于1型肿瘤中，为什么它们不会发生转移呢？”

    Bowcock 和 Harbour在一个1型肿瘤中发现了BAP1基因突变。他们认为这有可能是因为肿瘤已开始向2型肿瘤发展。在第二轮试验中，研究人员培育了眼黑色素瘤细胞，并敲除了细胞中的BAP1基因，发现细胞仅在5天时间内外观就发生了改变近似于2型肿瘤。“

    “现在我们正试图通过抑制BAP1的方式，在数周到数月内寻找看是否还有其他的一些染色体改变存在于2型肿瘤中。”Harbour说。

    Harbour说目前他们还不清楚1型和2型肿瘤是否从一开始就存在差异，还是首先以1型肿瘤的形式存在，然后细胞最终发生BAP1突变。“无论从实验数据还是从患者的样品上看我们觉得后者的可能性更大一些，即肿瘤开始为1型，最后演变为2型，”Harbour解释说：“但这仍然还只是推测，我们还需做更多的实验来检验这一假设。”

    “无论在对患者的管理方面还是在该领域的研究方面，这一发现将从根本上改变科学家们的观念和方法，”Bowcock说：“例如，它将提供新的诊断技术用于区分良性及恶性眼肿瘤，避免了每年数以千计不必要的威胁视力的治疗，使少数真正患有恶性黑色素瘤的患者能够得到及早的治疗。此外，为开发出新的治疗方法铺平了道路。”