陈大华Cell文章解析干细胞命运调控

　　

生物通报道：来自中科院动物研究所，清华大学生科院的研究人员发现干细胞的分化子细胞通过 Fused/Smurf复合体主动地拮抗来自微环境的BMP信号，从而在干细胞和分化子细胞之间产生陡峭BMP响应梯度，进而促进干细胞不对称地分裂。这对于解释干细胞及其分化子细胞如何差异地响应和解读源于微环境的信号具有重要意义。这一研究成果公布在Cell杂志上。

文章的通讯作者是中科院动物研究所的陈大华研究员，这位入选“****”，获得国家基金委杰出青年资助的研究人员在干细胞分裂机制等方面取得了许多重要成果，其研究组的主要研究方向是以果蝇和小鼠等模式动物作为模型系统，研究干细胞分裂和分化以及个体衰老与长寿的分子机制。

成体干细胞是生物体内少数处于无限增殖，未分化或低分化状态并具有多种或一种分化潜能的细胞群。干细胞通过不对称分裂实现干细胞自我更新，同时产生分化子细胞以维持组织的“稳态” 或受伤组织的修复。干细胞通常存在于一个特殊的微环境（niche）中，微环境细胞通过信号分子完成与干细胞的相互作用，进一步调控干细胞的命运，自我更新或分化。已知许多信号途径参与干细胞的命运决定，但干细胞及其分化子细胞如何差异地响应和解读源于微环境的信号一直是干细胞生物学研究中悬而未决的基本科学问题之一。

在这篇文章中，研究人员发现干细胞的分化子细胞通过 Fused/Smurf复合体主动地拮抗来自微环境的BMP信号，从而在干细胞和分化子细胞之间产生陡峭BMP响应梯度，进而促进干细胞不对称地分裂。通过详细的遗传和生化实验证明了在干细胞的分化子细胞中，作者发现Fused和泛素连接梅Smurf形成复合体来共同调控BMP受体蛋白Tkv的泛素化, 进而调节其稳定性。突变体的扫描分析表明，Tkv238位的丝氨酸的磷酸化对Tkv的泛素化和稳定性非常重要，而且fused的对Tkv稳定性的调控，依赖该点的磷酸化。

之后陈大华实验室和清华大学孟安明实验室合作以斑马鱼胚胎和人的细胞系为研究系统，进一步发现Fused在脊椎动物中同样具有的拮抗BMP/TGF-b信号传导的功能，从而揭示了Fused蛋白所介导的这一调控机制在进化上的保守性，及其在干细胞命运调控和动物发育过程中细胞命运决定的重要作用。

陈大华研究组长期以果蝇的生殖干细胞为模型从事干细胞生物学研究。去年他们发现了泛素介导的细胞周期蛋白在调控干细胞命运方面的重要作用，他们以果蝇生殖干细胞为研究对象，发现泛素化过程相关的一种重要的基因effete——编码一种泛素接合酶E2（Ubiquitin-conjugating Enzyme），在调控果蝇卵巢生殖干细胞的命运决定中发挥重要作用。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Xia, L., Jia, S., Huang, S., Wang, H., Zhu, Y., Mu, Y., Kan, L., Zheng, W., Wu, D., Li, X., Sun, Q., Meng, A. and Chen, D*. 2010, The Fused/Smurf complex controls the fate of Drosophila germline stem cells by generating a gradient BMP response. Cell, 143, 978-990.

作者简介：

　陈大华，男，博士，研究员，博士生导师；中国科学院动物研究所计划生育生殖生物学国家重点实验室副主任，模式动物与干细胞生物学研究组组长。

　　2005年中国科学院“****”引进海外杰出人才，2008年国家基金委杰出青年获得者，现任计划生育生殖生物学国家重点实验室副主任。1991年毕业于安徽农业大学，1999年毕业于中国科学院植物研究所获博士学位。1999年至2003年分别在美国肯塔基大学和德克萨斯大学西南医学中心从事博士后研究，2003年至2005年在西南医学中心分子生物系任Research Instructor。

　　2005年回国后，实验室主要以果蝇和小鼠等模式动物为模型，开展干细胞不对称分裂的遗传和分子机制以及真核生物转录和翻译调控机制等方面的研究。自2007年以来，实验室分别在《Development》、《Developmental Cell》、《Human Molecular Genetics》和《PLoS Genetics》等遗传和发育主流杂志上发表一系列文章。目前实验室承担科技部生殖发育重大计划、973，国家基金委重点和杰青以及科学院创新性方向等项目。现有在读研究生7人，其中博士生4人，硕士生3人，已毕业博士5人，硕士生2人。

研究领域：
　　研究组长期的研究方向是以果蝇和小鼠等模式动物作为模型系统，研究干细胞分裂和分化以及个体衰老与长寿的分子机制。研究组已建立部分染色体干细胞功能区图谱，正进行基因组规模的遗传筛选，寻找控制干细胞命运的新基因。同时，通过遗传学手段在活体条件下，大量富集干细胞，通过生物化学的方法分离和纯化决定干细胞命运的蛋白复合体及目标候选基因产物， 结合遗传和分子生物学的方法对他们进行功能分析。通过进化上保守性分析，以小鼠为果蝇平行材料，以精原干细胞为模式，通过过量表达，基因剔除等方法对候选基因进行鉴定，试图建立小鼠为模式的高等动物干细胞自我更新和分化的机制模型。鉴于个体的衰老和长寿与个体的生长，营养，生殖，以及其它环境条件相关，研究组还将以果蝇为材料，通过遗传学方法，筛选和克隆与衰老，长寿相关的基因。