三篇Nature同时聚焦造血干细胞代谢调控

　　

    生物通报道  人体造血干细胞（HSCs)可通过造血过程生成各种成熟的血细胞。这种罕见的细胞群在机体应对压力时还可根据不同的生理条件转换为静止或活性循环状态从而维持血细胞平衡。HSCs移植被认为是淋巴瘤和白血病等癌症，以及自身免疫性疾病和其他血液相关性疾病的一种有效的治疗方法。然而尽管目前已经获得了大量关于HSCs的功能及临床意义的信息，科学家们对于HSC动态的能量及代谢调控仍知之甚少。本月《自然》（Nature）杂志上连续发表了三篇论文详细描述了Lkb1蛋白在HSCs代谢调控的作用。

    默克年底大促销+大派送，iPhone/iPad/iPod统统拿来！，请点击咨询

    过去的研究证实Lkb1的是一个重要肿瘤抑制因子。Lkb1激酶可通过磷酸化作用调控腺苷酸活化蛋白激酶.（AMPK，一个主要的能量调控因子）和其他一些AMPK相关酶。当机体能量和营养水平较低时，Lkb1可激活AMPK，活化的AMPK进而抑制mTORC（一种调控蛋白质合成的蛋白质复合物）从而导致细胞增殖减慢。

    为了确定Lkb1对HSC动力学和功能的影响，Nakada科研小组利用了一种基因工程小鼠开展研究。通过在小鼠中敲除Lkb1基因的方式，研究人员检测了Lkb1对于血细胞生成、HSCs细胞周期动力学和HSCs衍生的多能造血祖细胞以及造血系统中其他全骨髓(WBM)细胞的影响。

    研究人员发现Lkb1缺失起初会导致HSCs和多能祖细胞扩增。随着时间推移，HSCs和多能祖细胞耗尽最终导致所有血细胞类型耗竭。此外Lkb1缺失还导致HSCs和多能祖细胞代谢回转，但对WBM细胞无此效应。这表明Lkb1对HSCs和多能祖细胞的细胞周期动力学发挥调控作用，而对于完全分化的细胞则无此作用。

    移植实验是检测HSCs功能的金标准，因为只有HSCs才能完全修复受体的造血系统。Nakada等人证实在接受辐射耗尽HSCs的小鼠中，Lkb1缺失的WBM细胞不能重建造血系统，从而表明Lkb1还对HSC的功能起调控作用。作者由此认为与分化细胞（多能祖细胞和一些WBM细胞）相比，HSCs更加依赖Lkb1存活。

    Gurumurthy和Gan两个研究小组则分别采用不同的小鼠模型研究了Lkb1缺失对于造血系统的影响。两个课题组的研究人员均在Lkb1缺失后的较早的时间点观察到HSCs、多能祖细胞以及各类血细胞水平下降。他们的数据与Nakada等人获得数据完全一致，表明与分化血细胞类型相比，Lkb1缺失显著地影响了HSC的动力学，导致这些细胞增殖加快并最终促使它们发生凋亡。

    除了对于HSCs的功能和动力学产生影响，Lkb1似乎还在这些细胞中调控线粒体的功能。在HSCs富集的细胞群中，Lkb1蛋白的缺失可导致线粒体合成转录调控因子PGC-1α和PGC-1β表达下降。Lkb1缺失还可引起HSCs细胞线粒体膜电位下降（线粒体功能和完整性降低的标志），并最终导致线粒体质量增加以补偿这些细胞中ATP水平的下降。

    有趣的是，Lkb1对HSC稳态的调控似乎并不依赖于它的下游效应因子AMPK和mTORC。在Lkb1缺失的HSCs中不仅mTORC未被激活，mTORC抑制剂雷帕霉素亦无法克服HSC缺陷。相似的，用AMPK激活剂盐酸二甲双胍或A-769662也不能逆转HSCs与Lkb1缺失相关的细胞或功能缺陷。更重要的是，AMPK缺陷的小鼠并未显现HSCs衰竭。将这些动物中的HSCs移植到接受辐射的小鼠体内可导致辐射小鼠长期多谱系的血细胞重建。

    尽管三篇论文的研究数据均证实了Lkb1对于血细胞形成稳态中的重要作用，然而AMPK相关酶是否参与调控了Lkb1缺失对HSC稳态的影响，或是这一机制完全不依赖于AMPK，仍是一个悬而未决的问题。

（生物通：何嫱）