清华《Cell》特刊文章 被 “遗忘”的分子机制

　　

生物通报道，记忆如何形成，又如何失效，“遗忘”常常出现在生活当中，有些记忆总是轻易地被遗忘，有些记忆却在脑中根深蒂固难以磨灭，究竟人类的大脑是如何去“遗忘”的？清华大学讲座教授带领清华大学的研究团队给我们解开了这个谜团，相关成果文章Forgetting Is Regulated through Rac Activity in Drosophila公布在最新一期的《Cell》（2月19号）上，并被列为同期的特刊文章（Featured Article）。

 

尽管“遗忘”常常发生，人们却不清楚它们发生的机制，清华大学讲座教授、冷泉港实验室教授钟毅领衔的研究团队解开了这个谜团。文章通讯作者钟毅教授，一直致力于从分子、细胞及神经网络水平研究学习记忆的细胞分子机理。

 

钟毅博士领衔的研究小组以果蝇为研究模型，研究“遗忘”模式。人类总在不断地获得新的认知和记忆，最初获得的记忆如果没有经过特殊的记忆往往很快就会烟消云散。新的记忆很快占据了大脑，将旧的记忆“挤兑”出去，或者是新获得的大量信息将原来的记忆排挤开去。

 

在本研究中，钟毅博士发现了一个G蛋白Rac依赖的“遗忘”机制，Rac介导被动记忆遗忘机制和干扰诱导的遗忘机制（以果蝇为模型动物）。在实验中，钟毅等人发现，如果抑制Rac蛋白的活性将减缓早期记忆（early memory）消退的速度，在Rac正常情况下，早期记忆往往只保留几个小时，而抑制Rac后，早期记忆可以保留整天，并且抑制Rac后，干扰诱导的遗忘过程也会因此而被阻断。相反，如果在神经细胞群中大量表达Rac

则可加速遗忘的速度（记忆消散的速度）。

 

钟毅等人发现，这个遗忘机制与记忆机制是平行的，两者相互独立，遗忘并不影响记忆的获得。Rac蛋白独立的诱发遗忘过程。

 

这些研究结果表明，Rac在遗忘过程中扮演重要的角色，它介导遗忘产生，与此同时不影响记忆的获得过程。

（生物通 张欢）

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生物通推荐原文检索

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Cell, Volume 140, Issue 4, 579-589, 19 February 2010

doi:10.1016/j.cell.2009.12.044

 

Forgetting Is Regulated through Rac Activity in Drosophila

 

Yichun Shuai1, Binyan Lu1, Ying Hu1, Lianzhang Wang1, Kan Sun1 and Yi Zhong1, 2,  ,  

1 Department of Biological Sciences and Biotechnology, Tsinghua University, Beijing 100084, P.R. China
2 Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY 11724, USA

【Summary】

Initially acquired memory dissipates rapidly if not consolidated. Such memory decay is thought to result either from the inherently labile nature of newly acquired memories or from interference by subsequently attained information. Here we report that a small G protein Rac-dependent forgetting mechanism contributes to both passive memory decay and interference-induced forgetting in Drosophila. Inhibition of Rac activity leads to slower decay of early memory, extending it from a few hours to more than one day, and to blockade of interference-induced forgetting. Conversely, elevated Rac activity in mushroom body neurons accelerates memory decay. This forgetting mechanism does not affect memory acquisition and is independent of Rutabaga adenylyl cyclase-mediated memory formation mechanisms. Endogenous Rac activation is evoked on different time scales during gradual memory loss in passive decay and during acute memory removal in reversal learning. We suggest that Rac's role in actin cytoskeleton remodeling may contribute to memory erasure.

 

钟 毅

1978-1982年，清华大学工程物理系　　　　学士

1982-1984年，清华大学生物科学与技术系　硕士

1985-1991年，美国Iowa大学生物科学系　　博士

1991-1992年，美国Iowa大学生物科学系　　博士后

1992-1995年，美国冷泉港实验室　　　　　助理研究员

1992-2001年，美国冷泉港实验室　　　　　副教授

2001-现在，  美国冷泉港实验室教授，清华大学教授，教育部****讲座教授

 

荣誉及奖励

1994- 1997年，“Pew”生物医学优秀学者奖

 

主要科学贡献

采用果蝇学习记忆突变体研究突触可塑性，首次发现突触易化和强直后增强可以诱导cAMP信号通路缺陷的果蝇突触活性改变。在冷泉港独立主持实验室后，最先利用果蝇模型研究了人类认知紊乱，特别是神经纤维瘤（neurofibromatosis 1，NF1)疾病。研究结果阐明了NF1在信号转导通路中的新功能，并发现NF1对于学习能力和长时程记忆至关重要，从而奠定了新的NF1疾病治疗方法的理论基础。同时也开创了在果蝇脑中神经活动的光学成像分析的研究手段，目前正利用此项新技术研究学习和记忆中嗅觉形成的神经编码的作用机理。以上工作相关论文已经发表在Science、Nature等期刊上，并获得两项美国专利。

在清华大学的实验室里，最先发现Notch 这个古老而高度保守的信号通路在长时程记忆形成中的作用。研究表明，过度表达Notch会促进长时程记忆的形成。此项工作已在美国科学院院刊（PNAS）上发表并获得专利。与此同时，我们也在进行大规模的果蝇遗传学和行为学的筛选，前阶段的筛选已获得了11个记忆缺陷突变体，接下来我们将转向记忆增强突变体的筛选及其相应的功能研究，这些突变体能够极大的促进我们对记忆形成机制的破译。

 

主要研究兴趣

一. 分子、细胞及神经网络水平上，研究学习记忆的细胞分子机理。主要通过行为、分子、遗传、免疫组化和电生理等手段开展研究。目前主要集中于以下两个方面：

1). 学习记忆突变体的解析。我们已经对1900个果蝇突变系进行了大规模的嗅觉行为筛选，并鉴定出具有特定嗅觉记忆缺陷的11个单基因突变体。这些突变体为我们理解脑中记忆形成提供了新途径。并将利用各种方法，如行为、分子、组织学、电生理和RNA干扰等技术研究这些基因的功能，判定这些基因的突变如何影响脑中的神经活性。通过这些努力，我们希望能够构建记忆形成的生化反应，进一步洞察记忆在脑的不同区域是如何整合的。另外还通过行为筛选了增强型记忆突变体，这些基因的发现不仅有利于我们理解学习和记忆的神经基础，而且为筛选增强人类认知功能的新药提供了靶标。

2). 神经退行性疾病的果蝇模型。研究表明，在果蝇中表达人类阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）相关肽Aβ42，能够诱导果蝇产生许多类似AD病人的症状。这表明许多人类认知紊乱的分子机制在果蝇中也是保守的。由此，果蝇这个强有力的分子遗传模型就为揭示复杂脑疾病的分子机理提供了极大的便利。目前，我们将从行为、分子、基因芯片、电生理及免疫组化等手段中阿尔茨海默症模型开展研究。研究显示，Aβ42肽的表达会导致年龄依赖型的学习缺陷和神经元退化。我们正致力于鉴定介导Aβ42毒性的相关基因，这些基因的发现不仅利于人们对阿尔茨海默症潜在发作的分子机制的理解，而且为治疗药物的筛选提供了靶标。另外，实验室还利用转基因果蝇模型进行了针对AD治疗药物的大规模筛选。

 

代表性论文

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·Zhong, Y. and Wu, C.-F. (1991) Alteration of four identified K+ currents in Drosophila muscle by mutations in eag. Science  252: 1562-1564.

·Zhong, Y., Budnik, V., and Wu, C.-F. (1992) Synaptic plasticity in Drosophila memory and hyperexcitability mutants: Role of cAMP cascade. J. Neurosci  12: 644-651.

·Guo, H.-F., The, I., Hannan, F., Hariharan, I. K., Bernards, A., and Zhong, Y.  (1997) Requirement of Drosophila NF1 for activation of adenylyl cyclase by PACAP38-like neuropeptides.  Science  276:  795-798.

·Guo, H.-F., Tong, J., Hannan, F., Luo, L. and Zhong, Y.  (2000)

A neurofibromatosis-1-regulated pathway is required for learning in Drosophila.  Nature, 403, 895-898.

·Wang, Y., Wright, N.J.D., Guo, H-F., Svoboda, K., Malinow, R., Smith, D.& Zhong, Y.  (2001).  Genetic Manipulation of the Odor-Evoked Distributed Neural Activity in the Drosophila Mushroom Body.  Neuron 29, 267-276.

·Tong, J., Hannan, F., Zhu, Y., Bernards, A and Zhong, Y.  (2002)  Neurofibromin regulates G Protein-Stimulated adenylyl cyclase activity. Nature Neuroscience, 5: 95-96.

·Wang, Y., Chiang, A.-S., Xia, S., Kitamoto, T., Tully, T., Zhong, Y. (2003)  Blockade of neurotransmission in Drosophila mushroom bodies impairs odor attraction but not repulsion. Curr Biol. 13: 1900-1904.

·Wang Y, Zhong Y. (2004) TARGETing "when" and "where". Sci STKE. 220:5

·Zhong, Y. & Wu, C.-F. (2004) Neuronal activity and adenylyl cyclase in environment-dependent olasticity of axonal outgrowth in Drosophila. J. Neurosci. 24:1439-1445.

·Iijima, K., Liu, H.-P., Chiang, A.-S., Konsolaki, M., & Zhong, Y. (2004)  Dissecting the pathological effects of human Aβ40 and Aβ42 in Drosophila: A potential model for Alzheimer's disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 6623-6628.

·Wang, Y. Guo, H.-F., Pologruto, T. A., Hannan, F., Hakker, I., Svoboda, K., Zhong, Y. (2004) Stereotyped odor representation in the mushroom body of Drosophila revealed by GFP-based Ca2+ imaging. J. Neurosci. 24: 6507-6514.

·Xuecai Ge , Frances Hannan , Zuolei Xie , Chunhua Feng , Tim Tully , Haimeng Zhou, Zuoping Xie , Yi Zhong. Notch signaling in Drosophila long-term memory formation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, 101: 10172-10176.

·Meng Qian, Guohui Pan, Lu Sun, Chunhua Feng, Zuoping Xie, Tim Tully, Yi Zhong. Receptor-Like Tyrosine Phosphatase PTP10D Is Required for Long-Term Memory in Drosophila. Journal of Neuroscience, 2007, 27(16):4396-4402.

·Yisheng Lu, Yubing Lu, Yihong Ye, Yalin Wang, Yu Hong, Mark E. Fortini, Yi Zhong and Zuoping Xie. A role for presenilin in post stress regulation: Effects of presenilin mutations on Ca2+ currents in Drosophila. FASEB J, 2007, 21: 2368-2378.

·Yubing Lu, Yi-Sheng Lu, Yichun Shuai, Chunhua Feng, Tim Tully, Zuoping Xie, Yi Zhong, and Hai-Meng Zhou. The AKAP Yu is required for olfactory long-term memory formation in Drosophila. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, 104: 13793-13797.