Junk DNA启示录 华丽变身 关键调节因子

　　

生物通报道，Junk DNA，它给人们留下的第一映象是，没有任何价值！那是因为人类的认知水平还没有达到了解Junk DNA的高度，随着时间的推移，Junk DNA已经顺利翻身，华丽转型，它可能调节基因表达、可能影响人类进化、可能成为癌症开关，有这些功能存在，您还能说它垃圾DNA吗？

 

Junk DNA调节基因表达

早在2007年，两篇发表在Science上的研究（McPherson, R. et al. Science 316, 1488-1491 (2007). ；Helgadottir, A. et al. Science 316, 1491-1493 (2007).）发现，对人类全基因组扫描发现，上千名参与者染色体9p21上的非编码序列的长度与心脏病的发生有巨大的关联，尤其是，某个单核甘酸的突变与冠心病（coronary artery disease，CAD）的发生有极大的关联。

 

最新的证据支持来自Len A. Pennacchio教授2010年发表在Nature在线版上的研究性文章，Len A. Pennacchio教授研究小组十分好奇，非编码DNA序列是如何与冠心病发生关联的，如果将这些非编码区域的DNA敲除掉会有怎样的变化？

 

Len A. Pennacchio教授研究组以小鼠为模型，敲除这些非编码DNA，结果出现了科学家们意想不到的结局，在离这段DNA序列约100,000个碱基对的位置，两个基因表达量显著地降低了。最终，与空白对照组小鼠相比，大部分试验组的小鼠寿命缩短，有些则早早地患上了癌症。

 

Len A. Pennacchio教授研究组对这些试验鼠进行遗传学分析，结果发现非编码DNA的敲除可增强小鼠患心脏病的几率。在试验中，两个显著降低表达量的基因分别是：Cdkn2a与Cdkn2b，这两个基因主要在心肌和其他组织中担任抑制细胞周期分裂抑制子的角色。当这两个基因周围的非编码DNA被敲除后，引发的两基因表达量降低导致无法抑制心肌细胞过度繁殖，呈现心肌细胞比正常情况下繁殖增速的现象，最终影响动脉血管血液顺畅流动。引发心脏疾病。

 

Len A. Pennacchio教授表示，目前，在小鼠体内适用的机制是否同样存在于人类，他们暂时不清楚。但是，人类有与小鼠类似的情况存在，如，控制细胞分裂周期的基因表达异常时会影响冠状动脉的细胞分裂速度增速，这些过多的细胞会使得冠状动脉狭窄，最终引发心肌梗塞。

 

下一步，Len A. Pennacchio教授等人将研究人类相关垃圾DNA是否也具有类似的功能。

 

影响人类进化

由来自哈佛大学系统生物学FAS中心、比利时列弗大学系统生物学实验室、法国马赛大学基因组信息实验室以及日本大阪大学科学与工业研究所的研究人员共同完成文章Unstable Tandem Repeats in Promoters Confer Transcriptional Evolvability刊登在《Science》杂志上。通讯作者是来哈佛大学的Kevin J. Verstrepen。

 

这项新的研究发现，垃圾DNA在基因组的演化（evolution）上发挥关键性的作用。垃圾DNA（junk DNA）不稳定的部分有助调整基因活性并让生物体能迅速适应环境中的变化。

 

 在人类基因组中已探明功能能表达蛋白的基因只占3%，其余多数功能不清的基因被误认为是垃圾DNA（junk DNA）。

 

文章的第一作者Marcelo Vinces表示，乍一看，这些junk DNA好像没有任何功能，造物主给人类这么多的“垃圾”，这不符合演化的规律，不符合效率规律，用进废退，如果没有功能这些DNA为何一直没有退化消失。

 

Kevin J. Verstrepen领衔的研究小组将揭开这一答案，junk DNA多以重复的序列出现，并且具有不稳定性。这些串联的重复序列常常影响临近基因的活性，它影响临近基因结合到核小体（nucleosomes）的松紧程度，而这种松紧程度直接影响基因的活化程度。

 

有趣的是，重复的序列很不稳定，当DNA复制时，序列的重复倍数常发生改变。这些改变影响局部DNA与核小体的结合。这些改变通常与周围环境有关联，当周围环境发生改变时，junk DNA可能发生改变，提高生物体适应环境的能力。

 

在无休止的进化过程中，junk DNA起着保护生物体在大环境中幸存下来的角色。

 

为了更进一步的检验这些理论，研究小组在酵母中进行了试验（Darwinian guineapigs），验证了这一结论。

 

癌症开关

来自诺丁汉大学的科学家发现通常被认为是垃圾DNA的序列产生的一种遗传序列组份将有助于乳腺癌和肠癌的诊断，这一研究受到英国癌症研究基金的资助，相关成果发表在本月的《Genomics》期刊上。

 

该研究小组由毕业于医学与公共卫生学的Cristina Tufarelli博士领导，他们发现7种有瑕疵的遗传组份（亦称为嵌合体转录子，chimeric transcripts）在乳腺癌细胞中普遍存在。其中有5种只存在于乳腺癌细胞内，另外2种在肠癌细胞和乳腺癌细胞中均有发现。

 

这些不良序列（rogue elements）由LINE-1（L1）序列产生。尽管这些序列也被称为垃圾DNA（junk DNA），但是目前的研究发现这些序列对基因组具有重要的意义，它有时候能影响某些基因的表达。

 

在人类基因组中已探明功能能表达蛋白的基因只占3%，其余多数功能不清的基因被误认为是垃圾DNA（junk DNA）。

 

L1s携带一个基因开关，可随意的开启或是关闭周围的基因，如果基因组上的基因被L1s给关闭了，那么这个携带这个基因组的细胞正常的功能将受到影响。为了避免L1s影响正常的细胞功能，正常情况下这些L1s被一种化学物质给抑制掉活性。而在癌细胞中，这种化学物质的活性丢失，导致L1s活性被开启，扰乱细胞的正常功能。

 

Tufarlli博士表示，他们的研究给垃圾DNA和癌症间的关联找到新的证据。下一步，他们将继续研究这些垃圾DNA，并且研究这些垃圾DNA是否具有启动或是终止癌症发生的能力。如果，这些垃圾DNA对癌症的发生没有起关键性的作用，那么研究它们也可能有利于癌症的诊断或是检测方面的研究。

（生物通 小茜）

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