《Nature》罕见基因缺失致肥胖

　　

生物通报道，以往的种种研究发现了诸多肥胖基因，只要遗传了肥胖基因就逃不开肥胖的命运，最近剑桥大学代谢科学系，Wellcome Trust Sanger研究所，Bristol儿童医院，St Mary医院的科学家发现了一种罕见的肥胖突变，相关成果文章Large, rare chromosomal deletions associated with severe early-onset obesity公布在最新一期的Nature上。

 

肥胖症是一种具有高度遗传性的疾病，也因此发现了大量的与肥胖相关的基因，但迄今所报道的遗传关联性只能解释肥胖的一部分原因，并不能解开肥胖背后的正面目。

 

最近两个研究、小组报告了染色体16p11.2上所发生的基因删除，它们也许可解释所谓“高外显率”突变中部分“缺失的遗传性”。

 

这类突变很罕见，但一旦存在，就会以非常高的频率被与严重肥胖症联系起来。Bochukova等人在300个患有严重早发性肥胖周的患者身上发现了罕见的复发性版本数突变体，它们是由涉及包括SH2B1（已知参与“莱普亭”和胰岛素的信号作用）在内的几种基因的删除造成的。这些患者很多还患有神经发育症。Walters等人在31个患有一种以前未被识别出的极端肥胖症的患者的染色体16p11.2上识别出至少593个千碱基对的删除。

 

他们用来识别病灶的策略（利用数量较少的、表现型较好的极端表现型人群进行研究，继之以定向全基因组关联研究和“population cohort”研究）有望作为一种手段，来识别更具普遍性的复杂代谢疾病中“缺失的遗传性”。

（生物通 小茜）

 

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已发现的肥胖基因

目前，科学家已克隆出了5 个与人的食欲及体重调节有关的基因，即OB基因， LEPR基因， PC1 基因，POMC基因和MC4R基因。

 

一、人的OB基因定位于第7号染色体长臂（7q31.3），在人类基因组中为单拷贝，全长约20kb，含有3个外显子，外显子全长4240bp 。OB基因只在脂肪组织中表达，其编码产物瘦蛋白是一种分泌性蛋白，即瘦素（Leptin），或瘦蛋白，是由167个氨基酸残基组成的。瘦素在脂肪组织合成后，分泌到血液中，在血液中与其受体LEPRe结合。

 

二、人的瘦素受体基因LEPR 定位于第1号染色体短臂（1p31），其编码产物瘦蛋白受体属于类细胞因子受体家族，共有6 种，即Ra ,Rb ,Rc ,Rd ,Re和Rf ，它们是LEPR 基因转录后通过不同剪切而生成。这些受体广泛分布于脑、心、肝、肾、肺、脾、胰脏、睾丸和脂肪组织中。瘦蛋白与受体LEPRe 结合后生成瘦蛋白2Re；后者将瘦素带入脉络膜，在此处瘦素与LEPRa 结合，生成瘦素2Ra；瘦素2Ra将瘦素输送到脑脊液，在这里瘦素与广泛分布在下丘脑的LEPRb 结合，生成瘦素2Rb。LEPRb 是瘦素各种受体中唯一的具有信号传道作用的跨膜蛋白，它在下丘脑产生的生理效应之一是诱发下丘脑神经细胞POMC 基因表达加强。

 

三、人POMC 基因定位于人类第2 号染色体短臂（2p23.3），其编码的蛋白质是一种前激素原。该蛋白质在前转变素酶1（proconvertase1，PC1） 的作用下分解成促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）和促黑素细胞激素（α-melaocyte-stimulating hormone，α-MSH），后者在下丘脑与黑皮素4 受体（melanocortin 4 receptor ，MC4R)）结合。

 

四、人PC1 基因定位于第5 号染色体长臂（5q15221），全长3.3kb ，其编码产物是一种含有753个残基的蛋白酶，在神经内分泌组织中特异性表达，属于丝氨酸蛋白酶家族，其功能是将激素原（pro-hormone） 转化为激素,因此称为激素原转化酶（pro-hormone convertase，PC1） 。

 

五、人MC4R 基因定位于基因组第18 号染色体长臂（18q22），该基因主要在下丘脑神经细胞中表达，是瘦素介导的食欲调节途径中最末端的基因，由阿黑皮素原（POMC）衍生的α-MSH 在下丘脑与其受体MC4R 结合,产生包括调节食欲在内的生理效应。

 

生物通推荐原文检索

Nature 463, 666-670 (4 February 2010) | doi:10.1038/nature08689; Received 1 September 2009; Accepted 16 November 2009; Published online 6 December 2009

 

 

Large, rare chromosomal deletions associated with severe early-onset obesity

Elena G. Bochukova1,5, Ni Huang2,5, Julia Keogh1, Elana Henning1, Carolin Purmann1, Kasia Blaszczyk1, Sadia Saeed1, Julian Hamilton-Shield3, Jill Clayton-Smith4, Stephen O’Rahilly1, Matthew E. Hurles2 & I. Sadaf Farooqi1

 

University of Cambridge Metabolic Research Laboratories, Institute of Metabolic Science, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge CB2 0QQ, UK

Wellcome Trust Sanger Institute, Hinxton, Cambridgeshire CB10 1SA, UK

Bristol Children’s Hospital, Bristol BS2 8BG, UK

Genetic Medicine, St Mary’s Hospital, Oxford Road, Manchester M13 9WL, UK

These authors contributed equally to this work.

Correspondence to: Matthew E. Hurles2I. Sadaf Farooqi1 Correspondence and requests for materials should be addressed to I.S.F. (Email: [e-mail]) or M.E.H. (Email: [e-mail]).

 

【Abstract】

Obesity is a highly heritable and genetically heterogeneous disorder1. Here we investigated the contribution of copy number variation to obesity in 300 Caucasian patients with severe early-onset obesity, 143 of whom also had developmental delay. Large (>500 kilobases), rare (<1%) deletions were significantly enriched in patients compared to 7,366 controls (P < 0.001). We identified several rare copy number variants that were recurrent in patients but absent or at much lower prevalence in controls. We identified five patients with overlapping deletions on chromosome 16p11.2 that were found in 2 out of 7,366 controls (P < 5 × 10-5). In three patients the deletion co-segregated with severe obesity. Two patients harboured a larger de novo 16p11.2 deletion, extending through a 593-kilobase region previously associated with autism2, 3, 4 and mental retardation5; both of these patients had mild developmental delay in addition to severe obesity. In an independent sample of 1,062 patients with severe obesity alone, the smaller 16p11.2 deletion was found in an additional two patients. All 16p11.2 deletions encompass several genes but include SH2B1, which is known to be involved in leptin and insulin signalling6. Deletion carriers exhibited hyperphagia and severe insulin resistance disproportionate for the degree of obesity. We show that copy number variation contributes significantly to the genetic architecture of human obesity.