Nature,Nat Neurosci解析神经脂类研究

【字体: www.ebiotrade.com 时间:2010年03月02日 来源:生物通

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  脂类在神经系统中大量存在且种类众多,应用神经脂类组学技术能揭示神经系统中复杂的脂类组成及其在疾病中的变化,结合相关的研究技术,我们能通过神经脂类的研究解析神经系统疾病的发生机制。来自美国的两个研究小组就发现了神经脂类与两种疾病的新机理。

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生物通报道:脂类研究已经成为了越来越多科学家们关注的焦点了,从代谢组学中也分支出了脂类组学,这一学科是用系统的方法分析所有的脂类,与它们相互作用的分子,以及它们在生物体内的作用的一个研究领域。

脂类在神经系统中大量存在且种类众多,应用神经脂类组学技术能揭示神经系统中复杂的脂类组成及其在疾病中的变化,结合相关的研究技术,我们能通过神经脂类的研究解析神经系统疾病的发生机制。来自美国的两个研究小组就发现了神经脂类与两种疾病的新机理。

来自霍德华休斯医学院,加州大学旧金山分校等处的研究人员利用酵母细胞进行分析,发现了神经鞘脂类与哮喘之间的关联。

神经鞘脂类物质(sphingolipid)是一种重要的细胞作用因子,这是以(神经)鞘氨醇为共同成分的复合脂类的总称。它与共同构成甘油成分的甘油脂类一起形成两大类的复合脂类。通常,在鞘氨醇上结合着脂肪酸的神经酰胺(ceramide),再结合糖、磷酸、碱基等,从而形成鞘脂类。这种脂类是动物界中特有的复合脂类之一。在植物界与酵母中虽然含量不多,但却存在。

神经鞘脂类和它们的生物合成中间体如神经酰胺和神经鞘氨醇,参与重要细胞过程,包括细胞生长、膜运输和炎症等。

在这篇文章中,研究人员发现ORMDL3基因附近的突变被与儿童哮喘存在关联,研究人员利用酵母细胞所进行了功能性基因组研究。结果表明,Orm蛋白在神经鞘脂类体内平衡中发挥功能,这一控制方式的改变导致神经鞘脂类生成的误调节以及有毒代谢物的积累。这表明,神经鞘脂类的误调节可能直接有助于哮喘的发生。

另外一篇文章中,研究人员发现多发性硬化症患者通过实验性化学价铜对神经髓磷脂的影响,这一研究成果公布在《Nature Neuroscience》上。

多发性硬化是中枢神经系统的一种慢性退化性疾病,发病时髓脂质慢性形成斑状损坏,遍及大脑和脊髓或两处同时出现,干扰神经通路并导致肌肉无力、协调性丧失以及语言和视力障碍。

嗜中性粒细胞是白血细胞的一种特别类型。研究人员指出,价铜诱导嗜中性粒细胞进入中枢神经系统,杀死了构成髓磷脂的少突细胞。这些血细胞可以成为研制多发性硬化药物的新靶标。

髓磷脂是一种包含着一些神经轴突和神经纤维的白色油脂物质,主要由脂质和脂蛋白组成,是一种重要的神经束绝缘体。多发性硬化症是一种自身免疫对髓磷脂的攻击。然而,科学家们认为,多发性硬化症最严重的损害是因自体免疫和毒理机制的共同作用所导致。

研究人员认为价铜并不会杀死缺乏CXCR2的小鼠的少突细胞,CXCR2是一种炎症促进肽受体。根据在正常小鼠和缺失CXCR2小鼠之间进行的一系列骨髓移植实验,研究人员证实,如果价铜对少突细胞产生毒性,条件是CXCR2必须出现在血液细胞而不是脑细胞中。去除嗜中性粒细胞,通过血液循环只让CXCR2出现在正常小鼠血细胞中,这些小鼠能抵御价铜的毒性效应。

价铜本身与人类的多发性硬化症没有关系,但其他的实验性毒素可能激发出类似的细胞机制。如果是这样,那么也许可以探讨以嗜中性粒细胞为靶标的多发性硬化症治疗方法。

(生物通:万纹)

原文摘要:

Orm family proteins mediate sphingolipid homeostasis

Despite the essential roles of sphingolipids both as structural components of membranes and critical signalling molecules, we have a limited understanding of how cells sense and regulate their levels. Here we reveal the function in sphingolipid metabolism of the ORM genes (known as ORMDL genes in humans)—a conserved gene family that includes ORMDL3, which has recently been identified as a potential risk factor for childhood asthma. Starting from an unbiased functional genomic approach in Saccharomyces cerevisiae, we identify Orm proteins as negative regulators of sphingolipid synthesis that form a conserved complex with serine palmitoyltransferase, the first and rate-limiting enzyme in sphingolipid production. We also define a regulatory pathway in which phosphorylation of Orm proteins relieves their inhibitory activity when sphingolipid production is disrupted. Changes in ORM gene expression or mutations to their phosphorylation sites cause dysregulation of sphingolipid metabolism. Our work identifies the Orm proteins as critical mediators of sphingolipid homeostasis and raises the possibility that sphingolipid misregulation contributes to the development of childhood asthma.
 

 

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