癌症泰斗Nat Cel Bio：miRNA介导的癌转移

　　

生物通报道，Whitehead生物医学研究所，MIT路丁分子肿瘤学研究中心，维吉尼亚州大学医学培训中心，比利时根特大学医学院，德国癌症研究中心的科学家在最新一期的Nature Cell Biology上发表microRNA介导的癌症转移研究新进展文章miR-9, a MYC/MYCN-activated microRNA, regulates E-cadherin and cancer metastasis。

 

文章通讯作者是Robert A．Weinberg博士，美国麻省理工学院的生物学教授，美国科学院院士，世界著名的Whitehead研究所创始人之一。他的研究方向为人类肿瘤的遗传学基础，其中最广为人知的是他的实验室发现了第一个人类癌基因Ras和第一个人类抑癌基因Rb。他的一系列杰出研究工作已经成为肿瘤研究领域乃至整个医学生物学领域的重要里程碑。 Weinberg于1969年获得麻省理工学院的博士学位，之后在Weizmann和Salk研究所工作。他作为最主要的领导者之一，于1982年创建了Whitehead研究所。

 

MicroRNAs(miRNAs)是一类分布广泛的小的非编码蛋白质的RNAs，其功能是负调控基因表达。最近的证据表明，miRNA 突变或者异位表达与多种人类癌症相关，miRNAs 可以起到肿瘤抑制基因或者癌基因的功能。研究表明miRNAs 可以抑制重要的肿瘤相关基因的表达，可能在癌症的诊断和治疗中起重要作用。

 

Robert A．Weinberg研究小组以小鼠为模型，研究miR -9通过调节E-cadherin(黏附蛋白质)和癌症转移的活性。

 

致癌基因Myc直接控制miR-9活性，miR-9直接针对CDH1激活细胞的移动性和侵袭性。miR-9介导的黏附蛋白质下调表达会激活β-catenin信号，激活表达血管内皮生长因子（VEGF）的基因，最终导致肿瘤组织血管发生。

 

研究发现，在非侵袭性的癌症小鼠模型中，过量表达miR-9（黏附蛋白质编码的RNA）会诱发癌细胞转移到小鼠肺部。相反，如果抑制miR-9的表达则可以有效地阻止癌细胞的转移。

 

在人类癌症中，miR-9的表达水平与MYCN基因的扩增有关，人类癌症患者的预后以及癌细胞转移情况都与miR-9有着极大的关联。

 

这些研究结果揭示了癌症转移过程中microRNA参与其中的机制，并且为预防癌症转移提供了新的靶点，通过抑制黏附蛋白质可抑制癌症的转移。

（生物通 张欢）

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Robert A. Weinberg的另一项研究

麻省理工，白头研究所，Tufts大学医学院分子肿瘤研究所，哈佛大学医学院系统生物学，Broad研究所的科学家在Cell在线版发表研究成果Identification of Selective Inhibitors of Cancer Stem Cells by High-Throughput Screening，发现抑制癌症干细胞的最新药物。

 

文章通讯作者之一是著名的遗传学家Eric S. Lander， Broad医学院的创始人之一，人类基因组计划领导者之一，美国科学院院士。另外一名通讯作者是Robert A. Weinberg，同为美国科学院院士，是第一个发现肿瘤抑制基因的科学家，也是白头医学研究所的创始人之一。

 

科学家们通过高通量的药筛技术，找到了一种有效的癌症干细胞抑制剂。上皮癌症干细胞由于难于培养，且基因组不稳定而难于筛选到特异的药物。Eric S. Lander研究小组用表皮癌症干细胞特异性的毒物来筛选特异药物。他们筛选到的salinomycin比常用的乳腺癌药物紫杉醇的效率高100倍。

 

Salinomycin能在小鼠动物试验中抑制肿瘤生长，同时进行基因扫描发现，某些有利肿瘤发生的基因在salinomycin的治疗下表达量也下降。

 

这些结果表明，salinomycin可能成为专杀表皮癌症干细胞的药物。

 

生物通推荐原文检索

miR-9, a MYC/MYCN-activated microRNA, regulates E-cadherin and cancer metastasis

Li Ma1,2, Jennifer Young1,7, Harsha Prabhala3,7, Elizabeth Pan1, Pieter Mestdagh4, Daniel Muth5, Julie Teruya-Feldstein6, Ferenc Reinhardt1, Tamer T. Onder1,2, Scott Valastyan1,2, Frank Westermann5, Frank Speleman4, Jo Vandesompele4 & Robert A. Weinberg1,2

 

【Abstract】

MicroRNAs (miRNAs) are increasingly implicated in regulating the malignant progression of cancer. Here we show that miR-9, which is upregulated in breast cancer cells, directly targets CDH1, the E-cadherin-encoding messenger RNA, leading to increased cell motility and invasiveness. miR-9-mediated E-cadherin downregulation results in the activation of β-catenin signalling, which contributes to upregulated expression of the gene encoding vascular endothelial growth factor (VEGF); this leads, in turn, to increased tumour angiogenesis. Overexpression of miR-9 in otherwise non-metastatic breast tumour cells enables these cells to form pulmonary micrometastases in mice. Conversely, inhibiting miR-9 by using a 'miRNA sponge' in highly malignant cells inhibits metastasis formation. Expression of miR-9 is activated by MYC and MYCN, both of which directly bind to the mir-9-3 locus. Significantly, in human cancers, miR-9 levels correlate with MYCN amplification, tumour grade and metastatic status. These findings uncover a regulatory and signalling pathway involving a metastasis-promoting miRNA that is predicted to directly target expression of the key metastasis-suppressing protein E-cadherin.

 

Whitehead Institute for Biomedical Research and Department of Biology, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts 02142, USA.

Massachusetts Institute of Technology Ludwig Center for Molecular Oncology, Cambridge, Massachusetts 02142, USA.

Medical Scientist Training Program, University of Virginia, Charlottesville, Virginia 22908, USA

Center for Medical Genetics, Ghent University Hospital, 9000 Ghent, Belgium.

Department of Tumor Genetics, German Cancer Center, Im Neuenheimer Feld 280, 69120 Heidelberg, Germany.

Department of Pathology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York 10021, USA.

These authors contributed equally to this work.