著名生物学家改进传统观点 解析疾病成因

　　

生物通报道：阿兹海默症（AD）是最常见的痴呆症的原因，全世界有超过1500万人受到这种疾病的影响。之前的研究表明β淀粉样肽小片段是研究AD的一种关键因子，因此许多科学家围绕这一方面展开了研究，近期来自加州大学圣地亚哥分校等处的研究人员发现这一肽片断可能是通过破坏大脑细胞的神经突，杀死人类皮层神经元。这一研究成果公布在《PNAS》杂志上。

领导这一研究的是加州大学圣地亚哥分校的Ratnesh Lal博士，其长期以来都从事阿兹海默症的研究，曾发明了一种突破性新方法，可以更好地研究阿尔茨海默氏病、亨丁顿舞蹈病和帕金森病以及其他退行性疾病患者大脑细胞退化情况。

这一方法也是从β淀粉样肽入手，细胞膜中错误折叠的蛋白质和之后细胞电学特征的变化是导致细胞退化的原因。错误折叠蛋白的特定的三维结构被埋藏在细胞膜中。长期以来人们认为淀粉斑块是导致阿尔茨海默氏病的病因。但新研究证明斑块不是直接病因，因为斑块纤维太大以至于不能直接影响到小的细胞。新的研究表明问题的答案可能是细胞膜中的小团畸形、错误折叠的蛋白。

在最新的研究中，研究人员证明了大多数生物医学研究者认为的对阿兹海默病治疗是安全的肽片断可能破坏大脑细胞的神经突，而且可能杀死人类皮层神经元。研究人员认为某些聚集形成的（淀粉样）肽通过在细胞膜上形成孔或者通道从而促进了神经疾病，让有毒数量的钙离子进入了神经细胞。

这一研究改进了淀粉样蛋白假说，提示神经退行性变可能是形成斑块的大肽的较小Abeta片段引起的。研究结果显示，最小的非淀粉样蛋白源性肽可能是Abeta假说中最重要的部分。”

更短的非淀粉样肽片断被认为是无毒的，它们目前被用于靶向治疗阿兹海默病患者。然而，尽管这些更短的肽已经在神经斑和损伤处发现，这些肽的活动仍然未知。研究人员利用模拟方法和原子力显微镜发现了这些短肽产生了稳定的通道，其宽度足以输送离子，而且进行了额外的测试，表明这些片断与全长度的肽一样，可能破坏或杀死神经突。

这一发现可能对理解靶向减少全长b淀粉样肽——Abeta1-40/42——的阿尔茨海默病治疗药物的局限性有所帮助，Abeta1-40/42形成在阿尔茨海默病患者中所见的脑部斑块，并且是阿尔茨海默病的可能病因。上述药物在减少Abeta1-40/42数量的同时，也会增加短肽的数量，从而抵消药物治疗的益处，并促进阿尔茨海默病的自然进展。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Truncated β-amyloid peptide channels provide an alternative mechanism for Alzheimer's Disease and Down syndrome

Full-length amyloid beta peptides (Aβ1–40/42) form neuritic amyloid plaques in Alzheimer's disease (AD) patients and are implicated in AD pathology. However, recent transgenic animal models cast doubt on their direct role in AD pathology. Nonamyloidogenic truncated amyloid-beta fragments (Aβ11–42 and Aβ17–42) are also found in amyloid plaques of AD and in the preamyloid lesions of Down syndrome, a model system for early-onset AD study. Very little is known about the structure and activity of these smaller peptides, although they could be the primary AD and Down syndrome pathological agents. Using complementary techniques of molecular dynamics simulations, atomic force microscopy, channel conductance measurements, calcium imaging, neuritic degeneration, and cell death assays, we show that nonamyloidogenic Aβ9–42 and Aβ17–42 peptides form ion channels with loosely attached subunits and elicit single-channel conductances. The subunits appear mobile, suggesting insertion of small oligomers, followed by dynamic channel assembly and dissociation. These channels allow calcium uptake in amyloid precursor protein-deficient cells. The channel mediated calcium uptake induces neurite degeneration in human cortical neurons. Channel conductance, calcium uptake, and neurite degeneration are selectively inhibited by zinc, a blocker of amyloid ion channel activity. Thus, truncated Aβ fragments could account for undefined roles played by full length Aβs and provide a unique mechanism of AD and Down syndrome pathologies. The toxicity of nonamyloidogenic peptides via an ion channel mechanism necessitates a reevaluation of the current therapeutic approaches targeting the nonamyloidogenic pathway as avenue for AD treatment.