石河子大学等《Nature Cell Biology》解析PTH信号

　　

生物通报道，来自Johns Hopkins医学研究所矫形外科系，中国新疆石河子大学医学院的科学家们在最新一期的《Nature Cell Biology》上发表PTH信号传导研究文章TGF-β type II receptor phosphorylates PTH receptor to integrate bone remodelling signalling。

 

文章通讯作者是来自Johns Hopkins医学研究所的曹旭教授（Xu Cao，生物通译），主要从事间充质干细胞分化研究，美国骨&无机质研究协会会员，杂志Journal of Bone&Mineral Research副主编。

 

甲状旁腺素（Parathyroid hormone，PTH）是甲状旁腺主细胞合成和分泌的多肽激素。它通过骨和肾来实现升高血钙，降低血磷的作用。它对钙平衡和骨代谢的作用主要通过PTH1型受体（PTH type I receptor，PTH1R）来调节。

 

研究发现，在PTH作用下转化生长因子β型Ⅱ受体与PTH1R形成内吞型复合物，调节PTH与TGF-β信号通路。TβRⅡ可直接诱导PTH1R磷酸化，这一过程促使the PTH1R–TβRII complex内吞化。

 

在成骨细胞中缺失TβRⅡ可增强细胞表面PTH1R的表达量，增强PTH信号。条件性敲除TβRⅡ会导致骨小梁增多，骨密质减少。去除PTH1R可有效逆转这一过程。

 

这些结果发现了TβRⅡ先前未被认识的功能，并且认识了PTH与生长因子在细胞膜上分布的水平。

（生物通 小茜）

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甲状旁腺素（PTH）是甲状旁腺主细胞合成和分泌的多肽激素。它通过骨和肾来实现升高血钙，降低血磷的作用：①对骨的作用。PTH能动员骨钙入血，使血钙升高。它可作用于骨细胞膜系统，促使Ca2+转运入细胞外液，这是PTH动员骨钙入血的快速效应，仅数分钟内即可发生。此外，还可加强破骨细胞的活动，使骨钙大量入血，这一效应为延缓效应，在PTH作用后12～14小时开始，几天或几周后达高峰。两个效应互相配合，不仅能迅速升高血钙，而且能维持很长时间。②对肾的作用。PTH能抑制近球小管对磷酸盐的重吸收，又能促进远球小管对Ca2+的重吸收，通过肾可保钙排磷。另一作用是激活近曲小管上皮细胞内1，25-羟化酶，使胆钙化醇最后在肾内转化成活性形式的1，25-二羟胆钙化醇，经血液运至肠，促进肠吸收钙。若因甲状腺手术不慎，误将甲状旁腺切除或损伤甲状旁腺血管，可使病人发生低血钙抽搐，如果喉肌痉挛，可引起窒息。应及时补充钙剂（PTH尚不能用于临床），可暂时缓解症状。

 

PTH分泌主要受血钙浓度的调节。血Ca2+升高，PTH分泌减少，血Ca2+降低则分泌增多。此外，血磷升高可通过降低血钙而刺激PTH分泌，降钙素大量释放也可促使PTH分泌增多。

 

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TGF-β type II receptor phosphorylates PTH receptor to integrate bone remodelling signalling

Tao Qiu1, Xiangwei Wu1,2, Fengjie Zhang2, Thomas L. Clemens1, Mei Wan1 & Xu Cao1

 

【Abstract】

Parathyroid hormone (PTH) regulates calcium homeostasis and bone metabolism by activating PTH type I receptor (PTH1R). Here we show that transforming growth factor (TGF)-β type II receptor (TβRII) forms an endocytic complex with PTH1R in response to PTH and regulates signalling by PTH and TGF-β. TβRII directly phosphorylates the PTH1R cytoplasmic domain, which modulates PTH-induced endocytosis of the PTH1R–TβRII complex. Deletion of TβRII in osteoblasts increases the cell-surface expression of PTH1R and augments PTH signalling. Conditional knockout of TβRII in osteoblasts in mice results in a high bone mass with increased trabecular bone and decreased cortical bone, similar to the bone phenotype in mice expressing a constitutively active PTH1R. Disruption of PTH signalling by injection of PTH(7–34) or ablation of PTH1R rescues the bone phenotype of TβRII knockout mice. These studies reveal a previously unrecognized function for TβRII and a mechanism for integration of PTH and local growth factor at the membrane receptor level.