交大Nature Cell Bio发现miRNA与肿瘤转移机制

　　

生物通报道，上海交通大学医学院国家肿瘤与癌基因重点实验室，复旦大学上海医学院，上海肿瘤研究所的学者在miRNA与肿瘤转移机制的研究方面取得新的进展，相关成果文章Gain of miR-151 on chromosome 8q24.3 facilitates tumour cell migration and spreading through downregulating RhoGDIA公布在最新一期的《Nature Cell Biology》上。

 

文章通讯作者是上海交通大学医学院肿瘤与癌基因重点实验室何祥火研究员，主要从事肿瘤相关重要功能基因的鉴定及其应用基础研究；肿瘤细胞信号转导；肿瘤相关microRNA的功能及其分子机制研究。

 

基因组的稳定性与宿主的健康有着重要的关联，尤其是，基因组的稳定性一旦出现问题可能导致人类肿瘤的发生。过去的研究发现，肝细胞癌患者的基因组上发生了不可逆的变换，基因组上或丢失或者是多出一个编码蛋白的基因拷贝，这是导致肝细胞癌（HCC）的关键原因。

 

上海交通大学的何祥火研究组发现一种新的肝细胞癌复发机制，他们发现基因组上多出一个非编码的序列会促进HCC患者的癌细胞具有侵蚀性和转移性。

 

microRNA是一种小的，非编码的RNA序列，在转录后调节中具有重要的意义。何祥火研究员发现，HCC患者高表达microRNA-151是导致癌细胞具有侵蚀性和转移性的关键所在。

 

通过检测，研究小组发现microRNA-151的高表达量带动HCC癌细胞的高生长效率。这个microRNA既能促进HCC细胞生长，还可诱导HCC细胞转移。

 

科学家深入研究发现，microRNA-151由FAK基因产生，FAK基因是编码细胞移动关键信号蛋白的基因。这些研究结果表明，microRNA-151与FAK对肝细胞癌的转移性具有推动作用。

 

肝细胞癌是一种常见的人类癌症，尤其在东亚和南非发病率很高。这些发现对人们了解和战胜肝细胞癌症具有重要的意义。

（生物通 张欢）

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Gain of miR-151 on chromosome 8q24.3 facilitates tumour cell migration and spreading through downregulating RhoGDIA

Jie Ding1,5, Shenglin Huang1,5, Shunquan Wu1, Yingjun Zhao1,2, Linhui Liang1, Mingxia Yan3, Chao Ge1, Jian Yao1,2, Taoyang Chen4, Dafang Wan1, Hongyang Wang1, Jianren Gu1, Ming Yao3, Jinjun Li1, Hong Tu1 & Xianghuo He1

 

【Abstract】

Recurrent chromosomal aberrations are often observed in hepatocellular carcinoma (HCC), but little is known about the functional non-coding sequences, particularly microRNAs (miRNAs), at the chromosomal breakpoints in HCC. Here we show that 22 miRNAs are often amplified or deleted in HCC. MicroRNA-151 (miR-151), a frequently amplified miRNA on 8q24.3, is correlated with intrahepatic metastasis of HCC. We further show that miR-151, which is often expressed together with its host gene FAK, encoding focal adhesion kinase, significantly increases HCC cell migration and invasion in vitro and in vivo, mainly through miR-151-5p, but not through miR-151-3p. Moreover, miR-151 exerts this function by directly targeting RhoGDIA, a putative metastasis suppressor in HCC, thus leading to the activation of Rac1, Cdc42 and Rho GTPases. In addition, miR-151 can function synergistically with FAK to enhance HCC cell motility and spreading. Thus, our findings indicate that chromosome gain of miR-151 is a crucial stimulus for tumour invasion and metastasis of HCC.

 

State Key Laboratory of Oncogenes and Related Genes, Shanghai Cancer Institute, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200032, China.

Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China.

Department of Experimental Pathology, Shanghai Cancer Institute, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200032, China.

Qi Dong Liver Cancer Institute, Qi Dong, Jiangsu 226200, China.

These authors contributed equally to this work.

何祥火，博士,研究员,PI

癌基因及相关基因国家重点实验室功能基因组学研究组

1995与1998年获得华东师范大学本科及硕士学位；2003年获复旦大学博士学位。2003至2006在美国UT MD安德森癌症中心分子与细胞肿瘤学系（Department of Molecular & Cellular Oncology, UT M.D. Anderson Cancer Center）进行博士后研究。2006年以人才引进方式来上海交通大学肿瘤研究所/上海市肿瘤研究癌基因及相关基因国家重点实验室工作，现为国家重点实验室功能基因组学研究组PI，研究员，上海交通大学医学院硕士生导师。

 

主要从事肿瘤相关重要功能基因的鉴定及其应用基础研究；肿瘤细胞信号转导；肿瘤相关microRNA的功能及其分子机制研究。自2000年以来共发表研究论文30余篇，其中SCI论文21篇，主要研究成果发表于Molecular and Cellular Biology, Cancer Research, International Journal of Oncology，CELL, BBRC, Cell Research, Hepatology, International Journal of Cancer等国际著名杂志。申请国家发明专利3项，获得授权1项。获上海医学科技奖2等奖1项（第1完成人），3等奖1项（第5完成人）。2006年上海市“浦江人才计划”获得者，2007年获国家人事部留学回国人员科技活动择优项目资助（优秀类）。主持上海市科委课题2项；参与973、863课题各1项。

 

目前课题组主要采用基因组学、蛋白质组学、分子生物学、细胞生物学、生物信息学等技术手段与方法，从事4方面的研究：

1、肝癌相关基因的功能及应用基础；

2、肝癌相关microRNA的功能及其分子作用机制；

3、肝癌细胞信号转导；

4、肝癌发生发展的系统性调控；

承担的研究项目

上海市浦江人才计划，项目负责人（PI）（何祥火）；

863一项，参与（何祥火）；

国家自然科学基金青年基金（项目负责人：赵莹珺）；

上海市科委“创新行动计划”重大基础研究项目，项目负责人（PI）（何祥火）；

人事部留学人员科技活动项目择优资助基金，项目负责人（PI）（何祥火）；

973一项（项目负责人：万大方）。

 

代表性论文

已发表研究论文30余篇，其中SCI论文21篇：

Wenxi Li , Lu Xie , Xianghuo He , Jinjun Li, Kang Tu, Lin Wei, Jun Wu, Yong Guo, Xi Ma, Pingping Zhang, Zhimei Pan, Xin Hu, Yingjun Zhao, Haiyang Xie, Guoping Jiang, Taoyang Chen, Jianneng Wang, Shusen Zheng, Jing Cheng, Dafang Wan, Shengli Yang, Yixue Li, Jianren Gu. Diagnostic and Prognostic Implications of MicroRNAs in Human Hepatocellular Carcinoma. International Journal of Cancer, Accepted (co-first auhtor)

Shenglin Huang, Xianghuo He*, Jie Ding, Linghui Liang, Yingjun Zhao, Zhenfeng Zhang, Xiao Yao, Zhimei Pan, Pingping Zhang, Jinjun Li, Dafang Wan, Jianren Gu*. Upregulation of miR-23a-27a-24 Decreases Transforming Growth Factor-beta-induced Tumor- Suppressive Activities in Human Hepatocellular Carcinoma Cells. International Journal of Cancer 2008, 28 May, 123 (4): 972-978. (* corresponding author)

Xin Hu, Yingjun Zhao, Xianghuo He, Tao Wang, Dafang Wan, Jianren Gu. CNTFRα mediates correlation of multiple downstream signaling pathways in hepatic cancer cell lines and their biological implications. Hepatology, April, 2008. 47 (4): 1298-1308.

Dung-Fang Lee, Hsu-Ping Kuo, Chun-Te Chen, Jung-Mao Hsu, Chao-Kai Chou, Yongkun Wei, Hui-Lung Sun, Long-Yuan Li, Bo Ping, Wei-Chien Huang, Xianghuo He, Jen-Yu Hung, Chien-Chen Lai, Qingqing Ding, Jen-Liang Su, Jer-Yen Yang, Aysegul A. Sahin, Gabriel N. Hortobagyi, Fuu-Jen Tsai, Chang-Hai Tsai, and Mien-Chie Hung. IKK-beta Suppression of TSC1 links inflammation and tumor Angiogenesis via the mTOR pathway. Cell, 130, 440–455, August 10, 2007.

Qingqing Ding*, Xianghuo He*, Jung-Mao Hsu, Weiya Xia, Chun-Te Chen, Long-Yuan Li, Dung-Fang Lee, Jaw-Ching Liu, Qing Zhong, Xiaodong Wang, and Mien-Chie Hung. Degradation of Mcl-1 by -TrCP Mediates GSK-3 ?-Induced Tumor Suppression and Chemosensitization. Molecular and Cellular Biology, June 2007; 27 (11): 4006-4017. （*co-first author）

Qingqing Ding*, Xianghuo He*, Weiya Xia, Jung-Mao Hsu, Chun-Te Chen, Long-Yuan Li, Dung-Fang Lee, Jaw-Ching Liu, and Mien-Chie Hung. Mcl-1 inversely correlates with GSK-3 activity and associates with poor prognosis in human breast cancers. Cancer Research,): 4564-4571.（*co-first author）

Bo Ping*, Xianghuo He*, Weiya Xia*, Dung-Fang Lee, Yongkun Wei, Daren Shi and Mien-Chie Hung. Cytoplasmic expression of p21CIP1/WAF1 is correlated with IKKβ overexpression in human breast cancers. International Journal of Oncology, 2006 Nov; 29 (5):1103-10. （*co-first uthor）

Xianghuo He, Jinjun Li, Yihu Xie, Wenxin Qin, Dafang Wan, Jianren Gu. Altered gene expression profiles of NIH/3T3 cells induced by Human Novel Gene CT120 implicated in lung carcinogenesis. Cell Research, 2004, 14(6): 487-496.

Xianghuo He, Yujun Di, Jinjun Li, Yihu Xie, Yuntian Tang, Fengrui Zhang, Lin Wei, Yu Zhang, Wenxin Qin, Keke Huo, Yuyang Li, Dafang Wan, Jianren Gu. Molecular cloning and characterization of CT120, a novel membrane-associated gene involved in amino acid transport and glutathione metabolism. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2002, 297(3): 528-536.