军事医学科学院最新文章突破传统肿瘤研究

　　

生物通报道：来自军事医学科学院生物工程研究所医学分子生物学研究室的研究人员在肿瘤基础研究方面取得重要进展，发现了一条不同于经典TGF信号途径的新型信号通路。这一研究成果公布在国际享有盛誉的学术刊物《Journal of Clinical Investigation》（IF16.559）杂志上。

领导这一研究的是生物工程研究所叶棋浓研究员，其1995年获军事医学科学院分子遗传专业博士学位，主要从事细胞因子基因工程研究。1998年10月-2002年2月，在美国University of Virginia医学院生物化学与分子遗传系和泌尿系作博士后（Research Associate）研究，主要从事乳腺癌和前列腺癌的分子机制研究。2002年2月回国后，继续从事肿瘤分子机制研究。

这一新发现的信号通路具有类似TGF信号途径的功能，但不通过公认的TGF受体进行信号的传递，而是FHL1（four and a half LIM domains 1）通过募集激酶CK1促进TGF信号途径，这一发现是对TGF信号途径的重要补充和完善。而且研究人员发现，FHL1在肝癌和乳腺癌中表达水平下降，在这些肿瘤细胞中的重新表达可抑制肿瘤在体内外的生长。因此，FHL1有望作为癌症治疗的新靶标。

TGF（Transforming growth factor ）信号途径参与调控多种生命过程，与肿瘤的发生、发展密切相关，TGF信号途径功能异常可能导致肿瘤的发生。FHL1 属于FHL（four and a half LIM domains，FHL）家族，FHL家族蛋白只含有LIM结构域，LIM为一类结合有Zn＋＋富含半胱氨酸的结构域，存在于转录因子、细胞骨架蛋白和信号转导蛋白中，通过介导蛋白与蛋白之间的相互联结而发挥作用，但其在肿瘤中的功能还未进行深入的研究。叶教授课题组研究发现，FHL1通过募集CK1促进TGF信号途径的功能，进而抑制肿瘤的发生发展，为阐明肿瘤的发病机理提供了重要的线索。

值得关注的是，FHL1所在的LIM家族，在人类基因组中有100多个成员，目前国际上众多科学家正在对这一家族成员在肿瘤发生发展中的作用进行研究，希望能从中找到肿瘤治疗的有效靶点。而这一课题组的研究成果提示，这一家族中很可能存在与更多FHL1功能相似的蛋白，因而可能为肿瘤研究、检测靶标的寻找及药物研发打开一座巨大的“宝库”。

（生物通：万纹）

作者简介：

叶棋浓，军事医学科学院生物工程研究所研究员、博士生导师、肿瘤分子生物学研究室主任，总后勤部“科技新星”。1995年获军事医学科学院分子遗传专业博士学位，主要从事细胞因子基因工程研究。1998年10月-2002年2月，在美国University of Virginia医学院生物化学与分子遗传系和泌尿系作博士后（Research Associate）研究，主要从事乳腺癌和前列腺癌的分子机制研究。2002年2月回国后，继续从事肿瘤分子机制研究。

在Genes & Development、Journal of Cell Biology、Journal of Biological Chemistry、Nucleic Acids Research、FEBS Letters、Biochemical Biophysical Research Communications等国内外专业杂志上发表论文80余篇，作为通讯作者在Nucleic Acids Research、FEBS Letters、Biochemical Biophysical Research Communications，Biochim Biophysica Acta等国外杂志上发表论文多篇。

近几年的主要工作如下：

1、抑癌基因BRCA1分子生物学和生化特征研究。首次发现乳腺癌抑癌基因BRCA1能诱导染色质结构改变，圆满地解释了BRCA1的一些已知功能（转录、DNA损伤修复等）。发现介导BRCA1染色质结构调节功能的新基因COBRA1，为基本生命活动相关基因增添了新成员。揭示了COBRA1参与雌激素受体（ER）信号途径调节的新机制，从而可能将COBRA1与乳腺癌联系起来。这些结果分别以第一作者、通讯作者和合作者的身份发表在Journal of Cell Biology（2001, 155: 911-921）、IUBMB Life（2004, 56: 161-166）和Genes & Development杂志上（2004年8月）。其中以第一作者发表在JCB上的文章还被该期刊评为重大发现而得到重点介绍，同时肿瘤领域顶尖评论杂志Nature Reviews Cancer（2:8,2002）也以揭开BRCA1奥秘为题介绍了这一发现。另外，还筛选到新型的与BRCA1结合的FHL2蛋白，BRCA1可增强FHL2的转录活性，而BRCA1的癌症易感突变使这种活性降低或丧失，该结果以通讯作者身份发表在FEBS Letters（2003, 553:183-189）上。

2、雌激素受体（ER）信号途径研究。发现一些新型雌激素受体信号途径调节蛋白，如XBP-1、NFAT等，其中XBP-1是目前发现的极少数雌激素不依赖的ER共激活子之一，它在乳腺癌、机体应激等条件下发挥重要作用。抗雌激素4-OHT和ICI182,780都可降低XBP-1对ER转录活性的影响，但4-OHT不能完全消除这种影响，提示XBP-1可能与内分泌治疗耐药相关。XBP-1在乳腺癌中和机体应激条件下过量表达，因而我们的发现为抗肿瘤、抗机体应激等药物的开发提供了重要思路。另外，首次发现XBP-1调节ER信号途径活性的新机制，即XBP-1通过改变ER介导的大规模染色质（large-scale chromatin）结构调节ER的活性，这也是首次发现某些基因产物可通过调节转录因子介导的大规模染色质伸展活性，进一步调节转录因子的转录激活活性。这些结果以通讯作者身份发表在Nucleic Acids Research（2003, 31:5266-5274）和Biochemical Biophysical Research Communications杂志上（2004，323：269-274）。

3、抑癌基因Smad4的研究。观察到与多种癌症相关的Smad4具有染色质伸展活性，发现Smad4野生型和一些天然突变体的染色质伸展活性明显不同，因此，利用染色质伸展技术可区分Smad4野生型与天然突变体。这一结果为Smad4相关肿瘤的诊断和治疗提供了重要思路。该内容以通讯作者身份发表在Biochemical Biophysical Research Communications（2004, 315:330-335）上。另外，分离出一些调节Smad4及其介导的TGFb通路功能的蛋白质，包括未知蛋白等。