Nature头条：解析哺乳动物如何镇痛

　　

生物通报道：来自德国多特蒙德科技大学的研究人员发现哺乳动物可能通过类似于植物生物合成吗啡的生物化学路径而在体内天然制造吗啡。这有助于确定吗啡和类似化合物在人体中的作用，这可能帮助疼痛和药物依赖性研究。这一研究成果公布在《PNAS》杂志上。

疼痛(pain)是机体对损伤组织或潜在的损伤产生的一种不愉快的反应，是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。而吗啡被认为是一种最安全的止疼药，吗啡的麻醉、镇痛作用是自然存在的任何一种化合物无法比拟的。它的镇痛范围广泛，几乎适用于各种严重疼痛包括晚期癌变的剧痛，一次给药镇痛时间可达4-5小时，并且镇痛时能保持意识及其他感觉不受影响。此外还有明显的镇静作用，能消除疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，显著提高患者对疼痛的耐受力。

但是吗啡的极易成瘾性使得长期吸食者无论从身体上还是心理上都会对吗啡产生严重的依赖性，造成严重的毒物癖，从而使吗啡成瘾者不断增加剂量以收到相同效果。

在之前的研究中，研究人员向小鼠注射了标记的和未标记的潜在吗啡前体，诸如四氢巴马汀（THP），然后分析了小鼠的尿液。此前的研究显示人类和小鼠在尿液中分泌少量的吗啡，但是科学家仍然不确定这种化学物质是否以及如何在体内产生。

研究人员检验了小鼠尿液含有吗啡以及在它们的体内形成的相关化合物。对标记的分子的分析排除了吗啡的饮食来源，表明了小鼠把THP代谢成了吗啡，其过程类似于此前在罂粟中观察到的吗啡生产路径。

研究人员提出，通过尿液分泌的吗啡分子逃避了在器官和组织中的进一步修饰，这可能提供动物如何代谢这种化学物质的一幅快照。这组作者说，这项研究可能有助于确定吗啡和类似化合物在人体中的作用，这可能帮助疼痛和药物依赖性研究。

近期来自剑桥大学的科学家还发现了疼痛基因，他们对578名患有骨关节炎的患者进行研究后发现，他们与患有坐骨神经痛、背痛、肚子痛等慢性疼痛病的患者具有同一条基因——SCN9A。

之前研究人员又给186名健康妇女做了检查，发现具有SCN9A基因的女性对疼痛更敏感。小组成员认为，在SCN9A基因指导下合成的蛋白质承载着痛觉的传输，这种蛋白质在痛觉神经末段的浓度极高，当疼痛来袭的时候能够增大，刺激神经向大脑发送电子信号，然后人们才能感觉到疼痛。这意味着，在不久的将来，基因疗法可能让饱受慢性疼痛折磨的病人彻底摆脱痛苦。

“疼痛基因”的发现可能催生出完全无副作用的新疗法，还有助于解释为什么患者对不同镇痛类药物反应不一。如果“疼痛阀门”能够被人类控制，我们将彻底战胜疼痛。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Urinary excretion of morphine and biosynthetic precursors in mice

It has been firmly established that humans excrete a small but steady amount of the isoquinoline alkaloid morphine in their urine. It is unclear whether it is of dietary or endogenous origin. There is no doubt that a simple isoquinoline alkaloid, tetrahydropapaveroline (THP), is found in human and rodent brain as well as in human urine. This suggests a potential biogenetic relationship between both alkaloids. Unlabeled THP or [1,3,4-D3]-THP was injected intraperitoneally into mice and the urine was analyzed. This potential precursor was extensively metabolized (96%). Among the metabolites found was the phenol-coupled product salutaridine, the known morphine precursor in the opium poppy plant. Synthetic [7D]-salutaridinol, the biosynthetic reduction product of salutaridine, injected intraperitoneally into live animals led to the formation of [7D]-thebaine, which was excreted in urine. [N-CD3]-thebaine was also administered and yielded [N-CD3]-morphine and the congeners [N-CD3]-codeine and [N-CD3]-oripavine in urine. These results show for the first time that live animals have the biosynthetic capability to convert a normal constituent of rodents, THP, to morphine. Morphine and its precursors are normally not found in tissues or organs, presumably due to metabolic breakdown. Hence, only that portion of the isoquinoline alkaloids excreted in urine unmetabolized can be detected. Analysis of urine by high resolution-mass spectrometry proved to be a powerful method for tracking endogenous morphine and its biosynthetic precursors.