杰青最新JBC文章解析重要脚手架蛋白

　　

生物通报道：来自中科院生化与细胞所分子生物学重点实验室的研究人员发现TAB2在TAK1-NLK途径中起着两个激酶间脚手架蛋白质的作用，介导了TAK1对NLK的激活，继而抑制经典Wnt信号途径。这一研究成果公布在国际学术期刊《Journal of Biological Chemistry》杂志上。

领导这一研究的是生化与细胞所李林研究员，其早年毕业于南京大学，主要从事在酶的催化和调节的作用机制和细胞信号转导的分子机制研究等方面，在国内外核心刊物上发表了50多篇研究论文。1995年获得国家杰出青年科学基金的资助，1996年获香港求是基金会“杰出青年学者奖”。

经典Wnt信号途径在生物体的胚胎发育和一些疾病发生的过程中都发挥了十分重要的作用。经典Wnt信号通过调节β-catenin-LEF1/TCFs转录复合物的形成而影响下游基因的表达变化，因此发挥各种生物学功能。而经典Wnt信号途径也受到多种分子和信号途径的调节。其中TAK1-NLK非典型MAPK激酶途径就是通过抑制β-catenin-LEF1/TCFs转录复合物的功能而影响Wnt信号途径在细胞分化和发育等中的功能。TAK1和NLK分别为MAPK途径家族的MAPKKK和MAPK分子，到目前为止，对于TAK1-NLK途径中的激酶间信号的传递方式还不清楚。尽管TAK1能够激活NLK分子的激酶活性，但是TAK1和NLK之间并没有直接的相互作用，暗示TAK1与NLK分子间的信号传递可能依赖第三分子的帮助。

在这篇文章中，研究人员发现，TAK1的一个结合蛋白质“TAB2”能够直接并特异性地结合NLK。TAB2结合NLK的区间处于TAB2分子的中间区域，而利用其C端区域结合TAK1分子。通过这样的结合方式，TAB2可以作为脚手架蛋白质与TAK1和NLK形成复合物，引起TAK1和NLK之间的一种间接的相互作用。TAB2通过介导这两种蛋白激酶的相互作用而促进了TAK1对NLK的激活，并导致NLK底物LEF1/TCFs分子的磷酸化而抑制其转录活性。因此TAB2作为脚手架蛋白质参与了TAK1-NLK激酶途径的信号传递，对经典Wnt信号发挥抑制作用。重要的是，当突变TAB2导致降低TAB2与NLK的结合后，上述TAB2对TAK1-NLK途径的促进作用及对经典Wnt信号途径的抑制功能都大大削弱。

这个研究充分的证明了TAB2作为脚手架蛋白质在TAK1-NLK途径抑制经典Wnt信号途径中的功能。在此基础之上，研究人员还看到经典Wnt信号也可以随着刺激时间的增长而增强细胞内TAK1-TAB2-NLK复合物的形成，暗示经典Wnt信号途径在引起自身信号激活的同时可能激活TAK1-NLK途径，用这种方式来抑制过度激活的信号而达到反馈抑制调节的功能。综上所述，这些发现揭示了TAB2作为脚手架蛋白质在TAK1-NLK途径中的功能，发现了TAK1对NLK激活过程中的分子机制，并增进了对经典Wnt信号途径的信号激活和调节方式的理解。

（生物通：万纹）

原文摘要：

TAB2 Scaffolds TAK1 and NLK in Repressing Canonical Wnt Signaling

The TAK1-NLK cascade is a mitogen-activated protein kinase-related pathway that plays an inhibitory role in canonical Wnt/β-catenin signaling through regulating the LEF1/TCF family transcriptional factors. TAB2 (TAK1-binding protein 2) is a putative TAK1 interacting protein that is involved in the regulation of TAK1. Here, we found that TAB2 could directly interact with NLK and function as a scaffold protein to facilitate the interaction between TAK1 and NLK. Knocking down TAB2 using small interfering RNA abolished the interaction of TAK1 with NLK in mammalian cells. The intermediate region (residues 292–417) of TAB2 was mapped for its binding to NLK. TAB2-ΔM, a TAB2 mutant lacking this region, showed a lower affinity for NLK and became defective in its scaffolding function. In addition, TAB2, but not TAB2-ΔM, mediated TAK1-dependent activation of NLK and LEF1 polyubiquitylation, resulting in the inhibition of canonical Wnt signaling. Moreover, Wnt3a stimulation led to an increase in the interaction of TAB2 with NLK and the formation of a TAK1·TAB2·NLK complex, suggesting that this TAK1-TAB2-NLK pathway may constitute a negative feedback mechanism for canonical Wnt signaling.
 

作者简介：

李林

1983年本科毕业于南京大学生物系，1989年在中国科学院原上海生化所研究生毕业获博士学位，1990至1992年在美国纽约州立大学石溪分校生理与生物物理系做博士后，1991年被上海生化所聘为副研究员，1993年晋升为研究员。1997年以来曾多次在美国纽约罗切斯特大学药理与生理系和康乃迪克大学健康中心遗传与发育生物学系做访问教授，进行短期访问合作研究。2000年至2002年担任上海生命科学研究院院长特别助理，2000年至2005年担任生化与细胞所学术委员会主任， 2002年至2004年担任生化与细胞所常务副所长，2004年底起担任所长，2005年起担任生化与细胞所学位评定委员会主席。

多年来，在酶的催化和调节的作用机制和细胞信号转导的分子机制研究等方面开展研究，在国内外核心刊物上发表了50多篇研究论文。1995年获得国家杰出青年科学基金的资助，1996年获香港求是基金会“杰出青年学者奖”。 1999至2003年主持国家自然科学基金重大项目“蛋白质组及蛋白质结构动态变化与功能关系”，2002年起作为首席科学家主持国家重点基础研究发展规划（973计划）“炎症的细胞信号转导网络及其调控机制”项目。目前正在担任《生命的化学》、《中国生物化学与分子生物学学报》副主编，《科学通报》特邀编辑，《Cell Research》、《生物化学与生物物理学报》、《生命科学》等杂志的编委。