清华钟毅教授Cell后又发PNAS

【字体: 时间:2010年04月08日 来源:生物通

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  清华大学讲座教授钟毅博士2010年成果颇丰,2月份在Cell上发表短期记忆遗忘机理研究成果,近期又在PNAS在线版上发表失忆研究的相关进展文章PI3 kinase signaling is involved in Aβ-induced memory loss in Drosophila。

  

生物通报道,清华大学讲座教授钟毅博士2010年成果颇丰,2月份在Cell上发表短期记忆遗忘机理研究成果,近期又在PNAS在线版上发表失忆研究的相关进展文章PI3 kinase signaling is involved in Aβ-induced memory loss in Drosophila

 

前一篇Cell是钟毅教授带领清华大学生命科学院的研究团队完成的,这一篇PNAS则是钟毅教授带领冷泉港和清华的研究人员完成的。钟毅教授新的研究发现,阻断PI3激酶的细胞信号活动可防止果蝇大脑出现淀粉样斑块,这样就有助防止失忆。

 

科学家此前就知道,β-淀粉样肽能够改变PI3激酶等细胞信号蛋白,导致大脑神经元出现多方面的细胞功能紊乱,从而削弱大脑的活动能力。但这些危险的缩氨酸如何引起信号紊乱并造成失忆一直是未解之谜,部分原因在于科学家一直在利用培养的细胞而非活的生物体进行相关研究。

 

据科技日报讯,当果蝇体内存在β-淀粉样肽时,一种名为长时程压抑的神经传递会出现病理性的增强。研究小组在探求记忆丧失的分子基础时发现,转基因果蝇的长时程压抑增强是由于PI3激酶的活性增强造成的。通过注射抑制PI3激酶的药物,或者关闭编码该蛋白的基因,既能够减弱其活性,还可使长时程压抑信号恢复正常。采用这些手段,研究人员不仅增进了老化的果蝇的记忆力,而且减少了β-淀粉样斑块的累积。

β-淀粉样肽可增强PI3激酶活性的发现也许还能够解释关于阿尔茨海默氏症的另一个谜团。胰岛素也是可以增进PI3激酶活性的分子之一,这反过来又会促使细胞对胰岛素作出响应,而阿尔茨海默氏症有时候也被称作大脑糖尿病,正是因为患者的大脑组织会逐渐对胰岛素产生抵抗力。

钟毅他们的研究结果表明,大脑糖尿病的形成是因为β-淀粉样肽的作用已使PI3激酶的活性达到最高极限,因而无法再对胰岛素作出响应。将PI3激酶蛋白作为标靶,或可为治疗人类阿尔茨海默氏症的各种症状提供思路。

 

钟毅教授Cell文章

2010219的《细胞》杂志刊载了钟毅教授在短期记忆遗忘机理研究方面取得的重大进展。刚刚获取的记忆通常会很快遗忘,该论文认为这样的快速遗忘其实是一种主动的行为,用以抹掉旧的记忆腾出空间来存储新的记忆,在果蝇中,小G蛋白Rac对主动遗忘具有调控作用。通过分子遗传方法操纵Rac的活性即可改变果蝇遗忘的速度,Rac活性低时,遗忘变慢,活性高时,遗忘加速。钟毅教授这篇题为“果蝇遗忘受小G蛋白Rac调控”("Forgetting Is Regulated through Rac Activity in Drosophila")的论文极大地挑战了人们把遗忘当成一个被动、负面过程的传统看法;因而被《细胞》杂志选为这一期的特色文章(Featured Article)

(生物通 小茜)

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生物通推荐原文检索

PI3 kinase signaling is involved in Aβ-induced memory loss in Drosophila

Hsueh-Cheng Chianga,b,1, Lei Wangc,1, Zuolei Xied, Alice Yaua, and Yi Zhonga,c,2

a Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY 11724;

bDepartment of Neuroscience, State University of New York, Stony Brook, NY 11794;

cDepartment of Biological Sciences and Biotechnology, Tsinghua University, Beijing 100084, China; and

d JoeKai, Inc., Beijing 100084, China

Edited by Yuh-Nung Jan, Howard Hughes Medical Institute, San Francisco, CA, and approved March 4, 2010 (received for review August 15, 2009)

1H.-C.C. and L.W. contributed equally to this work.

Abstract

Multiple intracellular signals are altered in Alzheimer's disease brain tissues, including the PI3K/Akt pathway. However, the pathological relevance of such alterations is poorly understood. In vitro studies yield results that seem to be consistent with the conventional perception in which an up-regulation of the cell survival pathway, PI3K pathway, is protective in Alzheimer's disease pathogenesis. The current in vivo genetic approach, however, reveals that inhibition of the PI3K pathway leads to rescuing of the β-amyloid peptide (Aβ)-induced memory loss in the Drosophila brain. We began our inquiry into the molecular basis of this memory loss by studying Aβ42-induced enhancement of long-term depression. We found that long-term depression is restored to a normal level through inhibition of PI3K activity. Aβ42-induced PI3K hyperactivity is directly confirmed by immunostaining of the PI3K phosphorylation targets, phospholipids. Such observations lead to the following demonstration that Aβ42-induced memory loss can be rescued through genetic silencing or pharmacological inhibition of PI3K functions. Our data suggest that Aβ42 stimulates PI3K, which in turn causes memory loss in association with an increase in accumulation of Aβ42 aggregates.

1978-1982年,清华大学工程物理系    学士

1982-1984年,清华大学生物科学与技术系 硕士

1985-1991年,美国Iowa大学生物科学系  博士

1991-1992年,美国Iowa大学生物科学系  博士后

1992-1995年,美国冷泉港实验室     助理研究员

1992-2001年,美国冷泉港实验室     副教授

2001-现在,    美国冷泉港实验室教授,清华大学教授,教育部****讲座教授

 

荣誉及奖励

1994- 1997年,“Pew”生物医学优秀学者奖

 

主要科学贡献

采用果蝇学习记忆突变体研究突触可塑性,首次发现突触易化和强直后增强可以诱导cAMP信号通路缺陷的果蝇突触活性改变。在冷泉港独立主持实验室后,最先利用果蝇模型研究了人类认知紊乱,特别是神经纤维瘤(neurofibromatosis 1NF1)疾病。研究结果阐明了NF1在信号转导通路中的新功能,并发现NF1对于学习能力和长时程记忆至关重要,从而奠定了新的NF1疾病治疗方法的理论基础。同时也开创了在果蝇脑中神经活动的光学成像分析的研究手段,目前正利用此项新技术研究学习和记忆中嗅觉形成的神经编码的作用机理。以上工作相关论文已经发表在ScienceNature等期刊上,并获得两项美国专利。

在清华大学的实验室里,最先发现Notch 这个古老而高度保守的信号通路在长时程记忆形成中的作用。研究表明,过度表达Notch会促进长时程记忆的形成。此项工作已在美国科学院院刊(PNAS)上发表并获得专利。与此同时,我们也在进行大规模的果蝇遗传学和行为学的筛选,前阶段的筛选已获得了11个记忆缺陷突变体,接下来我们将转向记忆增强突变体的筛选及其相应的功能研究,这些突变体能够极大的促进我们对记忆形成机制的破译。

 

主要研究兴趣

. 分子、细胞及神经网络水平上,研究学习记忆的细胞分子机理。主要通过行为、分子、遗传、免疫组化和电生理等手段开展研究。目前主要集中于以下两个方面:

1). 学习记忆突变体的解析。我们已经对1900个果蝇突变系进行了大规模的嗅觉行为筛选,并鉴定出具有特定嗅觉记忆缺陷的11个单基因突变体。这些突变体为我们理解脑中记忆形成提供了新途径。并将利用各种方法,如行为、分子、组织学、电生理和RNA干扰等技术研究这些基因的功能,判定这些基因的突变如何影响脑中的神经活性。通过这些努力,我们希望能够构建记忆形成的生化反应,进一步洞察记忆在脑的不同区域是如何整合的。另外还通过行为筛选了增强型记忆突变体,这些基因的发现不仅有利于我们理解学习和记忆的神经基础,而且为筛选增强人类认知功能的新药提供了靶标。

2). 神经退行性疾病的果蝇模型。研究表明,在果蝇中表达人类阿尔茨海默症(Alzheimers diseaseAD)相关肽Aβ42,能够诱导果蝇产生许多类似AD病人的症状。这表明许多人类认知紊乱的分子机制在果蝇中也是保守的。由此,果蝇这个强有力的分子遗传模型就为揭示复杂脑疾病的分子机理提供了极大的便利。目前,我们将从行为、分子、基因芯片、电生理及免疫组化等手段中阿尔茨海默症模型开展研究。研究显示,Aβ42肽的表达会导致年龄依赖型的学习缺陷和神经元退化。我们正致力于鉴定介导Aβ42毒性的相关基因,这些基因的发现不仅利于人们对阿尔茨海默症潜在发作的分子机制的理解,而且为治疗药物的筛选提供了靶标。另外,实验室还利用转基因果蝇模型进行了针对AD治疗药物的大规模筛选。

 

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