中国科学家连发Nature等两项蛋白研究成果

　　

生物通报道：近期中国科学家接连发表Cell，Nature和Science等杂志的文章，这些文章的发表说明了国内的生命科学研究正在蓬勃发展，这些文章分别在不同的领域获得了研究新成果，其中两个研究组分别在组蛋白去乙酰化酶和FTO蛋白方面取得了新突破。

来自中科院广州生物医药与健康研究院和中科院动物研究所的研究人员发现了一批具有细胞水平抑制肿瘤生长活性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，为抗肿瘤候选药物提供了富有前景的药效团模式和先导化合物。

组蛋白去乙酰化酶在基因表达和染色体形成等方面起着重要的调节作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂能够引起肿瘤细胞生长停滞、诱导肿瘤细胞分化和凋亡。

在这篇文章中，研究人员成功地构建了天然环肽Largazole与组蛋白去乙酰化I型酶的结合模型，以计算机辅助药物设计的方法成功设计合成了一系列全新的环肽。其中化合物7有效抑制HT-29肿瘤细胞的生长（GI50=50 nM），并且在100 μM时对正常细胞无任何毒性。这一研究发现了一批具有细胞水平抑制肿瘤生长活性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，为抗肿瘤候选药物提供了富有前景的药效团模式和先导化合物。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(iHDAC) 作为一类具有研发潜力的抗癌新药,有以下优势: (1) 可影响相应基因的功能，引起肿瘤细胞的生长停滞、诱导肿瘤细胞的分化和凋亡；(2) 具有广谱特点,对多种肿瘤细胞都具有明显效果; (3) 可抑制肿瘤组织的血管形成过程,从而抑制肿瘤细胞转移; (4) 通过对组蛋白去乙酰化酶的抑制,可对肿瘤细胞的发生起到预防作用,也为肿瘤高危人群的化学预防提供了可能。该文章报道了天然产物Largazole及其类似物的全合成。他们成功的构建了天然环肽Largazole与组蛋白去乙酰化I型酶的结合模型，以计算机辅助药物设计的方法成功设计合成了一系列全新的环肽。其中化合物7有效抑制HT-29肿瘤细胞的生长（GI50=50 nM），并且在100μM 时对正常细胞无任何毒性。

另外一篇文章中，研究人员表达了人源FTO基因的蛋白，通过不同片段克隆与结晶条件的筛选，最终，利用NOG（一种α-酮戊二酸类似物，能与FTO结合但是酶反应不能进行）替代α-酮戊二酸获得了FTO蛋白与3-甲基化胸腺嘧啶核苷复合物的晶体结构。

2007年，人们利用全基因扫描技术发现FTO基因（FaT mass and Obesity associated）与肥胖密切相关。含有多态性SNP rs9939609的FTO基因纯合子的人群比不含有此等位基因的人群的平均体重重3KG。随后在不同的国家和民族（包括汉族）的调查都确证了此相关性。小鼠基因敲除实验也表明FTO基因与肥胖密切相关。随着对FTO基因功能研究的深入，生物信息学研究预测FTO基因编码一种依赖二价铁和酮戊二酸的一种双加氧酶，其底物主要是单链核酸上3-甲基化修饰的胸腺嘧啶或尿嘧啶。但是对其底物特异性性选择的分子机理还不清楚。

在这篇文章中，研究人员获得了FTO蛋白与3-甲基化胸腺嘧啶核苷复合物的晶体结构。对结构的分析发现FTO基因N末端具有典型的依赖二价铁和酮戊二酸的一种双加氧酶特征外，结合生化实验，也揭示了FTO基因所独有的三点重要信息：第一， 由α-螺旋构成的C末端未知结构域对稳定N末端催化核心结构域具有重要作用。第二，FTO通过一个独有的长loop来达到选择单链修饰DNA或单链修饰RNA活性的结构基础。就我们目前所了解，FTO选择单双链的机理，是一种以前没有发现过的全新机理。第三，R96与3-meT的O2形成的氢键和Glu234主链的氨基N原子和3-meT的O4形成的氢键是FTO蛋白特异性识别3-甲基化修饰的U和T的主要结构基础。另外，结构与生化实验显示FTO 对3-甲基化修饰的U比T活性更强，提示在体内的生理条件下，甲基化的单链RNA可能是FTO的生理底物。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Total Synthesis and Biological Evaluation of Largazole and Derivatives with Promising Selectivity for Cancers Cells

The efficient total synthesis of the natural substance largazole is described. Using this strategy, a small library of largazole analogs was developed. Structure−activity relationship studies suggested that the geometry of the alkene in the side chain is critical. While the largazole’s analogues with trans-alkene are potent for the antiproliferative effect, those with cis-alkene are completely inactive. Most importantly, replacement of valine with tyrosine in largazole increased selectivity toward human cancer cells over human normal cells more than 100-fold.