陈竺陈赛娟《Science》解析白血病药物靶点

【字体: 时间:2010年04月12日 来源:生物通

编辑推荐:

  上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所/医学基因组学国家重点实验室,上海生命科学研究所生物化学与分子生物学研究所分子生物学国家重点实验室,中国科技大学以及法国巴黎第七大学,中国科学院动物研究所的科学家在最新一期的Science上发表白血病研究新进展文章Arsenic Trioxide Controls the Fate of the PML-RAR Oncoprotein by Directly Binding PML。

  

生物通报道,上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所/医学基因组学国家重点实验室,上海生命科学研究所生物化学与分子生物学研究所分子生物学国家重点实验室,中国科技大学以及法国巴黎第七大学,中国科学院动物研究所的科学家在最新一期的Science上发表白血病研究新进展文章Arsenic Trioxide Controls the Fate of the PML-RAR Oncoprotein by Directly Binding PML

 

文章通讯作者是来自上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所/医学基因组学国家重点实验室的陈竺院士和陈赛娟院士。

 

该文章主要解析三氧化二砷(俗称砒霜)治疗急性早幼粒细胞性白血病(APL)分子机制,揭示了癌蛋白PML-RAR 是砷剂治疗APL的直接药物靶点。他们发现三氧化二砷直接与癌蛋白PML端的“锌指”结构中的半胱氨酸结合,诱导蛋白质发生构象变化和多聚化,继而发生SUMO化、泛素化修饰而被蛋白酶体降解。癌蛋白的降解最终导致白血病细胞走向分化和凋亡。使APL成为人类急性白血病分子靶向治疗取得临床治愈的成功范例。这一成果丰富了APL靶向治疗的理论,对于推动其它类型白血病和实体瘤的分子靶向治疗研究也具有十分重要的指导意义。

 

据瑞金医院讯, APL是一种特殊类型的急性髓细胞性白血病,具有特征性的PML-RAR 癌蛋白。APL曾经被认为是最为凶险的白血病之一,很多患者在发病早期即死于严重出血而缺乏有效的治疗方法。1985年,上海血研所王振义教授在国际上率先应用全反式维甲酸(ATRA)治疗APL患者取得成功,80%以上患者可以完全缓解,但短期内容易复发。上世纪90年代,在哈尔滨医科大学张庭栋教授等应用传统中药三氧化二砷治疗APL患者取得疗效的基础上,上海血研所陈竺、陈赛娟研究员等用三氧化二砷成功治疗全反式维甲酸耐药复发的APL患者,并发现砷剂诱导白血病细胞分化和凋亡的双重药理学机制。他们经过进一步临床实践证明全反式维甲酸和三氧化二砷联合应用可以使约90%的APL患者达到5年无病生存,且未见明显长期毒性作用,从而使APL成为第一种基本可以被治愈的急性髓细胞性白血病。“追本溯源”,揭示临床现象所蕴涵的科学本质,阐释药物的分子靶点和机制,对于认识恶性肿瘤的发病机制和探索治疗理论的创新都具有重要意义。全反式维甲酸通过靶向结合到癌蛋白PML-RAR 的维甲酸受体(RAR )结构域,重新启动髓系细胞的分化基因调控网络,诱导白血病细胞分化成熟继而凋亡。但长期困扰着研究人员的问题是:三氧化二砷的直接分子靶点和分子机理是什么?

 

基于对前期研究结果的分析和对重要科学问题的敏感性,陈竺、陈赛娟首先提出:砷剂很可能直接靶向PML-RAR 癌蛋白,发挥特异性治疗作用。药物分子靶点的研究首先需要解决的难题是对药物进行标记和示踪。三氧化二砷是一种小分子无机化合物,难以标记。研究人员巧妙地借助两种有机砷-一种用生物素加以标记,另一种则在与蛋白相邻巯基结合后可以发出红色荧光信号,证实了砷剂在细胞内可以直接结合癌蛋白PML-RAR ,而未标记的三氧化二砷则能竞争性抑制此种结合。进一步的追踪则将砷的结合部位定位到癌蛋白上的PML结构域。随后,研究人员利用生物技术合成PML结构域蛋白,通过多种质谱和光谱学分析证实砷通过与半胱氨酸形成砷硫配位共价键结合到PML结构域上。他们又与其他课题组合作,借助结构生物学和生物物理学的方法解析了砷与PML蛋白结合的配位模式和局部结构。PML-RAR 癌蛋白的PML部分含有锌指结构域,生理条件下与锌结合,研究者通过核磁共振技术发现砷在较高浓度下可以竞争性替换锌与蛋白的结合。接着,他们又解析了砷的结合如何决定该癌蛋白的命运这一问题,通过细胞内、外的实验发现砷剂结合PML结构域后诱导蛋白质构象变化和多聚化,促进其与一种介导翻译后修饰的酶UBC9之间的相互作用增强,使癌蛋白更容易被一种类泛素样蛋白SUMO修饰,继而发生泛素化修饰而被蛋白酶体降解。癌蛋白的降解最终导致白血病细胞走向分化和凋亡。使APL成为人类急性白血病分子靶向治疗取得临床治愈的成功范例。

 

这一研究成果不仅阐释了三氧化二砷治疗APL的药物分子靶点和分子机制,其更为深远的意义在于:第一,全反式维甲酸和砷剂分别靶向结合到同一癌蛋白的不同区域而发挥协同作用,诱导白血病细胞分化凋亡,为肿瘤治疗的新策略提供了理论和实践依据。第二、砷剂是一种具有2000多年历史记载的古老中药,用现代科学手段揭示中药的分子作用机制,将促进我国科学家对祖国传统医学宝库进行深入探索和挖掘。第三,这一研究成果是多学科多研究领域的整合和交叉的结果,为临床科学研究开拓了新的途径。该研究以上海血研所老中青三代科研队伍为核心,联合了国内外多家科研机构,包括中国科学院上海生命科学院生化细胞所和药物所,中科院高能物理研究所,中国科学技术大学生命科学院,合肥国家同步辐射实验室,中科院动物所,中法生命科学与基因组研究中心,法国巴黎第七大学等多家单位的课题组,精诚合作,联合攻关而共同取得了突破。该研究得到了国家863计划,973计划,国家自然科学基金,上海市重大科技专项基金等的资助。

 

免费索取安捷伦Stratagene超快速定量PCR试剂盒试用装!

生物通推荐原文检索

Arsenic Trioxide Controls the Fate of the PML-RAR Oncoprotein by Directly Binding PML

Xiao-Wei Zhang,1,* Xiao-Jing Yan,1,* Zi-Ren Zhou,2 Fei-Fei Yang,3 Zi-Yu Wu,3 Hong-Bin Sun,4 Wen-Xue Liang,1 Ai-Xin Song,2 Valérie Lallemand-Breitenbach,5 Marion Jeanne,5 Qun-Ye Zhang,1 Huai-Yu Yang,6 Qiu-Hua Huang,1 Guang-Biao Zhou,7 Jian-Hua Tong,1 Yan Zhang,1 Ji-Hui Wu,4 Hong-Yu Hu,2 Hugues de Thé,5,8 Sai-Juan Chen,1,8, Zhu Chen1,8,

 

Arsenic, an ancient drug used in traditional Chinese medicine, has attracted worldwide interest because it shows substantial anticancer activity in patients with acute promyelocytic leukemia (APL). Arsenic trioxide (As2O3) exerts its therapeutic effect by promoting degradation of an oncogenic protein that drives the growth of APL cells, PML-RAR (a fusion protein containing sequences from the PML zinc finger protein and retinoic acid receptor alpha). PML and PML-RAR degradation is triggered by their SUMOylation, but the mechanism by which As2O3 induces this posttranslational modification is unclear. Here we show that arsenic binds directly to cysteine residues in zinc fingers located within the RBCC domain of PML-RAR and PML. Arsenic binding induces PML oligomerization, which increases its interaction with the small ubiquitin-like protein modifier (SUMO)–conjugating enzyme UBC9, resulting in enhanced SUMOylation and degradation. The identification of PML as a direct target of As2O3 provides new insights into the drug’s mechanism of action and its specificity for APL.

 

1 State Key Laboratory of Medical Genomics, Shanghai Institute of Hematology, Rui Jin Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, 197 Rui Jin Road II, Shanghai 200025, China.

2 State Key Laboratory of Molecular Biology, Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences (CAS), Shanghai 200031, China.

3 National Synchrotron Radiation Laboratory, University of Science and Technology of China and Beijing Synchrotron Radiation Facility, Institute of High Energy Physics, CAS, Beijing 10004, China.

4 Hefei National Laboratory for Physical Sciences at Microscale and School of Life Sciences, University of Science and Technology of China, Hefei, Anhui 230026, China.

5 Université de Paris 7/INSERM/CNRS UMR 944/7151, Equipe Labellisée No. 11 Ligue Nationale Contre le Cancer, Hôpital St. Louis, Avenue C. Vellefaux, 75475 Paris CEDEX 10, France.

6 Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institutes for Biological Sciences, CAS, Shanghai 201203, China.

7 Laboratory of Molecular Carcinogenesis and Targeted Therapy for Cancer, State Key Laboratory of Biomembrane and Membrane Biotechnology, and Key Laboratory of Stem Cell Development, Institute of Zoology, CAS, Beijing, China.

8 The Pôle Sino-Français de génomique et de Sciences du vivant de l’Hôpital Rui-Jin, 197 Rui-Jin Road II, Shanghai, China.

* These authors contributed equally to this work.

 To whom correspondence should be addressed. E-mail: zchen@stn.sh.cn (Z.C.); sjchen@stn.sh.cn (S.-J.C.)

相关新闻
生物通微信公众号
微信
新浪微博
  • 搜索
  • 国际
  • 国内
  • 人物
  • 产业
  • 热点
  • 科普
  • 急聘职位
  • 高薪职位

知名企业招聘

热点排行

    今日动态 | 人才市场 | 新技术专栏 | 中国科学人 | 云展台 | BioHot | 云讲堂直播 | 会展中心 | 特价专栏 | 技术快讯 | 免费试用

    版权所有 生物通

    Copyright© eBiotrade.com, All Rights Reserved

    联系信箱:

    粤ICP备09063491号