最新Nature解析癌症中两种重要因子的作用

　　

生物通报道：来自麻省总医院，瑞士苏黎世大学医院等处的研究人员发现了钙调磷酸酶calcineurin和ATF3在鳞状细胞癌中的重要作用，这其中涉及到一种信号途径和一种转录因子，对于分析研究鳞状细胞癌的发生具有重要的意义。这一研究成果公布在Nature杂志上。

领导这一研究的是美国麻省总医院皮肤生物学研究中心的G. Paolo Dotto博士，其在皮肤癌研究方面获得了许多重要的成果，比如发现了发现了与刺激一种名为角化细胞的皮肤细胞繁殖的EGFR响应相关的肿瘤的分子机制。

鳞状细胞癌SCC亦称皮样癌，主要从有鳞状上皮复盖的皮肤开始。皮肤和结膜交界处的睑缘是其多发部位。此类癌肿恶性程度较基底细胞癌者为高。发展较快，破坏也较大。即可破坏眼部组织，侵入副鼻窦或颅内，又可以通过淋巴管转移至耳前或颌下淋巴结，甚至引起全身性转移。

鳞状细胞癌是用钙调磷酸酶Calcineurin抑制剂对器官移植患者进行免疫抑制治疗所产生的一种常见并发症。在这篇文章中，研究人员发现完好的钙调磷酸酶/NFAT信号作用通道对于抑制SCC发展很重要，ATF3转录因子表达的增加在肿瘤发生中扮演一个关键角色。

钙调神经磷酸酶/活化T细胞核因子(Calcineurin/NFAT)信号转导通路广泛存在于多种组织器官中，它通过NFAT蛋白的脱磷酸化及核内转位，激活下游基因的转录，调节细胞的生长、发育及功能。最近的研究证明，该通路对胰腺β细胞的生长、发育及内分泌作用过程中相关基因的转录可能也具有刺激作用，揭示了一个有关糖尿病发病机制和治疗的新模式。

而这项研究则提出钙调磷酸酶/NFAT信号作用通道对于抑制SCC发展很重要，ATF3转录因子表达的增加在肿瘤发生中扮演一个关键角色，这对于分析研究鳞状细胞癌的发生具有重要的意义。

G. Paolo Dotto博士研究组之前曾发现与EGFR响应相关的肿瘤的分子机制。EGFR刺激一种名为角化细胞的皮肤细胞的繁殖，同时阻止它们变得更加专门化。这种蛋白质的过度效应会刺激皮肤癌中的肿瘤发展。如今，科学家们发现，通过防止一种肿瘤关键基因Notch1的表达，EGFR控制了皮肤癌中的这些功能。

在角质细胞癌的细胞系和肿瘤中，基因Notch1的表达显著降低。在寻找可能激活 Notch蛋白质信号的小分子时，G. Paolo Dotto和共同作者在人类角化细胞癌和皮肤癌中发现，EGFR是一个对Notch1基因表达起关键性副作用的因子。通过分析模式小鼠与EGFR相关的皮肤癌的分子机制，他们发现，EGFR通过抑制肿瘤抑制因子p53基因而中止了 Notch1的表达。EGFR是癌症治疗的一个重要靶标，几种选择性的EGFR抑制剂药物已经被批准用于临床。这些发现可以让科学家们进一步认识对应于EGFR抑制的肿瘤的分子机制。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Opposing roles for calcineurin and ATF3 in squamous skin cancer

Calcineurin inhibitors such as cyclosporin A (CsA) are the mainstay of immunosuppressive treatment for organ transplant recipients. Squamous cell carcinoma (SCC) of the skin is a major complication of treatment with these drugs, with a 65 to 100-fold higher risk than in the normal population1. By contrast, the incidence of basal cell carcinoma (BCC), the other major keratinocyte-derived tumour of the skin, of melanoma and of internal malignancies increases to a significantly lesser extent1. Here we report that genetic and pharmacological suppression of calcineurin/nuclear factor of activated T cells (NFAT) function promotes tumour formation in mouse skin and in xenografts, in immune compromised mice, of H-rasV12 (also known as Hras1)-expressing primary human keratinocytes or keratinocyte-derived SCC cells. Calcineurin/NFAT inhibition counteracts p53 (also known as TRP53)-dependent cancer cell senescence, thereby increasing tumorigenic potential. ATF3, a member of the ‘enlarged’ AP-1 family, is selectively induced by calcineurin/NFAT inhibition, both under experimental conditions and in clinically occurring tumours, and increased ATF3 expression accounts for suppression of p53-dependent senescence and enhanced tumorigenic potential. Thus, intact calcineurin/NFAT signalling is critically required for p53 and senescence-associated mechanisms that protect against skin squamous cancer development.