沈南教授发miRNA文章解析疾病调控机制

【字体: 时间:2010年05月27日 来源:生物通

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  来自上海交通大学附属仁济医院风湿科,中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所的研究人员发表了有关miRNA参与狼疮T细胞低甲基化调控的最新研究成果。该工作揭示了miRNA参与狼疮发病的新机制,为今后发展miRNA为靶点的干预治疗提供了重要依据。这一研究成果公布在国际学术期刊《Journal of immunology》上。

  

生物通报道:来自上海交通大学附属仁济医院风湿科,中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所的研究人员发表了有关miRNA参与狼疮T细胞低甲基化调控的最新研究成果。该工作揭示了miRNA参与狼疮发病的新机制,为今后发展miRNA为靶点的干预治疗提供了重要依据。这一研究成果公布在国际学术期刊《Journal of immunology》上。

领导这一研究的是沈南教授,其早年毕业于上海第二医科大学,现任上海风湿病学研究所副所长,分子遗传学研究室主任,上海第二医科大学附属仁济医院风湿病学科副主任,教授。负责的课题包括:相关课题有:国家自然科学基金课题项目4项;卫生部课题2项;上海市科委重大课题2项;上海市高等学校青年教师学术基金课题1项,其中两项获国家教委科技进步三等奖,进一步申请到了多项国家及市级科研项目。

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE) 发病机理复杂,被认为是自身免疫病的原型,I型干扰素通路的异常活化在SLE的发病中起着重要作用。microRNA(miRNA)是近年来广为关注的重要的基因表达调控因子,已有证据表明其在先天免疫应答及炎症因子的信号传导过程中起着重要的负调节作用。红斑狼疮病人干扰素通路异常活化可能与某些miRNA异常表达有关。

去年沈南研究组在风湿病学领域最有影响力的杂志《ARTHRITIS & RHEUMATISM》上报道了miRNA作为负反馈调节分子在狼疮关键致病通路中起了重要作用,为之后发展miRNA为靶点的干预治疗提供了重要依据。

在这一基础上,研究人员通过高通量和特异性的miRNA表达谱分析,筛选发现 miR-21和miR-148a在SLE小鼠模型T淋巴细胞异常高表达。探索miR-21和miR-148a的表达与疾病临床表型的相关性,发现在SLE患者T细胞中这两个miRNA的表达水平与疾病的活动性以及免疫相关的甲基化敏感基因的表达呈正相关。

进一步机制研究发现狼疮T细胞中高表达的miR-21通过直接抑制DNMT1上游信号分子RASGRP1而间接调控DNMT1的表达,miR-148a通过直接靶向DNMT1的编码区来调控DNMT1的表达,加速细胞内低甲基化状态,诱导自身免疫相关的甲基化敏感基因启动子区域去甲基化,上调敏感基因的表达,介导疾病发生。使用这两个miRNA特异性抑制剂,对SLE病人T淋巴细胞进行干预处理,发现能够有效逆转低甲基化状态。该项研究表明miR-21和miR-148a有望成为调控SLE患者T淋巴细胞异常低甲基化的新靶点,改变SLE患者T淋巴细胞内的miR-21和miR-148a表达水平可作为潜在的干预治疗手段。

(生物通:万纹)

原文摘要:

MicroRNA-21 and MicroRNA-148a Contribute to DNA Hypomethylation in Lupus CD4+ T Cells by Directly and Indirectly Targeting DNA Methyltransferase 1

Systemic lupus erythematosus is a complex autoimmune disease caused by genetic and epigenetic alterations. DNA methylation abnormalities play an important role in systemic lupus erythematosus disease processes. MicroRNAs (miRNAs) have been implicated as fine-tuning regulators controlling diverse biological processes at the level of posttranscriptional repression. Dysregulation of miRNAs has been described in various disease states, including human lupus. Whereas previous studies have shown miRNAs can regulate DNA methylation by targeting the DNA methylation machinery, the role of miRNAs in aberrant CD4+ T cell DNA hypomethylation of lupus is unclear. In this study, by using high-throughput microRNA profiling, we identified that two miRNAs (miR-21 and miR-148a) overexpressed in CD4+ T cells from both patients with lupus and lupus-prone MRL/lpr mice, which promote cell hypomethylation by repressing DNA methyltransferase 1 (DNMT1) expression. This in turn leads to the overexpression of autoimmune-associated methylation-sensitive genes, such as CD70 and LFA-1, via promoter demethylation. Further experiments revealed that miR-21 indirectly downregulated DNMT1 expression by targeting an important autoimmune gene, RASGRP1, which mediated the Ras–MAPK pathway upstream of DNMT1; miR-148a directly downregulated DNMT1 expression by targeting the protein coding region of its transcript. Additionally, inhibition of miR-21 and miR-148a expression in CD4+ T cells from patients with lupus could increase DNMT1 expression and attenuate DNA hypomethylation. Together, our data demonstrated a critical functional link between miRNAs and the aberrant DNA hypomethylation in lupus CD4+ T cells and could help to develop new therapeutic approaches.

作者简介:

沈南教授

男,1965年7月出生,1991年毕业于上海第二医科大学。现任上海风湿病学研究所副所长,分子遗传学研究室主任,上海第二医科大学附属仁济医院风湿病学科副主任,教授,兼任中科院上海生命科学院健康科学中心临床研究部研究员及分子风湿病学研究组组长,中华风湿病学会中青年委员及上海免疫学会理事.人生哲言为全心全益为人民服务。

  在著名的风湿病学专家陈顺乐教授的指导下,负责组建了风湿病分子生物学实验室。在SLE自身抗原抗体系统的分子生物学研究方面取得一定成果。近年主攻SLE的分子遗传机制,在国内率先建立高效敏感基因突变筛选鉴定体系及表达定量体系,开展了一系列有关狼疮疾病相关基因的研究。在国际上首先发现并证实三种基因编码区的突变及建立了凋亡基因表达谱,发现了狼疮病人具有独特的表达特征,发现了多个基因位点与狼疮发病相关联,为最终阐明SLE的致病基因奠定了基础。

  发表论文37篇,其中被SCI收录9篇,第一作者及通讯作者37篇。参加重要国际学术会议发言14次。完成的相关课题有:国家自然科学基金课题项目4项;卫生部课题2项;上海市科委重大课题2项;上海市高等学校青年教师学术基金课题1项,其中两项获国家教委科技进步三等奖,进一步申请到了多项国家及市级科研项目。曾多次获奖包括:国家教委科技进步三等奖;中华医学会施思明奖;拜耳风湿病学青年论文一等奖;上海市“银蛇奖”;明治乳业生命科学奖;上海市科学技术进步奖二等奖;上海市医学奖二等奖;上海市科学技术进步奖三等奖。1996年入选上海科技启明星计划,1999年入选上海市卫生局****,2002年又入选启明星后计划并获上海卫生系统银蛇奖。

 

 

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