NIBS：特殊基因调控干细胞的新机制

　　生物通报道：来自北京生命科学研究所的研究人员发表了题为“Polycomb group genes Psc and Su(z)2 restrict follicle stem cell self-renewal and extrusion by controlling canonical and non-canonical Wnt signaling”的文章，揭示了多梳基因调控干细胞的一个新的模式和机制。这一研究成果公布在《Genes & Development》杂志上。

领导这一研究的是北京生命科学研究所袭荣文博士，其早年毕业于滨州医学院，目前主要的研究兴趣是理解干细胞自我更新的分子机制，工作主要包括三个方面的内容：微环境与干细胞的关系；染色质结构与表观遗传因素对干细胞多能性的作用；干细胞内mRNA翻译调控的机制。其它作者包括李兴华技术员和韩月技术员。

多梳基因家族这一类表观沉默因子一直被认为是维持干细胞多能性的重要机制。它们直接作用于许多与细胞分化相关的基因上，抑制它们的表达，从而维持干细胞的未分化状态。

在这篇论文中，研究人员报道一些多梳基因在果蝇的上皮干细胞内起恰恰相反的作用。失去这些基因功能的干细胞无法进行分化，但不断进行自我繁殖，从而导致肿瘤的发生。另外，突变的干细胞从基地膜一侧逐渐突出并脱离出上皮层，在异位不断增长，形成团状肿瘤组织。进一步的机制研究发现干细胞从基地膜一侧的突出是由非经典的Wnt通路介导的，而肿瘤的形成主要是由于经典Wnt通路的持续激活促使的。

这项研究揭示了多梳基因调控干细胞的一个新的模式，这对理解干细胞生物学的表观遗传机制有重要意义。研究也揭示了致瘤细胞发生转移的一个新的模式和机制，这对理解肿瘤的发生和转移机制有重要的提示作用，并为进一步研究经典和非经典的Wnt信号通路在肿瘤形成的作用提供了基础。

袭荣文博士在08年Nature杂志上曾发表过果蝇肠上皮干细胞微环境的结构和控制干细胞自我更新的机制。这项工作是围绕一个疑问展开的。成体干细胞的作用是很多组织再生和修复能力的关键。干细胞功能的紊乱也可能导致肿瘤等疾病的发生。因此研究干细胞的调控机制对理解疾病的发生具有重要的意义。果蝇作为一个遗传学模式生物，在干细胞研究方面发挥着特定的优势。近来的研究表明，在果蝇的肠道中存在多功能肠上皮干细胞。但它的调控机制尚不清楚。另外，肠上皮干细胞呈散在分布状，干细胞的存在处并没有明显的微环境结构，因此推测它可能是受另类未知机制的调控。

研究人员发现一个传统的Wnt 信号传导通路控制着果蝇中肠上皮干细胞的自我更新。果蝇的一个Wnt信号因子特异的在一层围绕肠上皮的环形肌中表达和分泌，并能够穿越一薄层由细胞外基质组成的基底膜，然后到达干细胞的表面，结合并激活干细胞膜上的受体，随之激活一系列下游成员和转录因子，从而在转录水平上调控基因的表达和干细胞的自我更新。抑制Wnt 信号通路上任何一个环节都会导致干细胞的分化和丢失。相反，Wnt 信号通路的过量激活可以直接导致干细胞的积聚和肿瘤的发生。所以，环形肌分泌的Wnt信号因子以旁分泌形式直接作用于肠上皮干细胞以维持它们的存在并调节它们的活性。因此，除了产生肠蠕动以促进食物的推进外，环形肌也起调节和维持果蝇肠上皮干细胞的重要作用。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Polycomb group genes Psc and Su(z)2 restrict follicle stem cell self-renewal and extrusion by controlling canonical and noncanonical Wnt signaling

Stem cells are critical for maintaining tissue homeostasis and are commonly governed by their niche microenvironment, although the intrinsic mechanisms controlling their multipotency are poorly understood. Polycomb group (PcG) genes are epigenetic silencers, and have emerged recently as important players in maintaining stem cell multipotency by preventing the initiation of differentiation programs. Here we describe an unexpected role of specific PcG genes in allowing adult stem cell differentiation and preventing stem cell-derived tumor development. We show that Posterior sex combs (Psc), which encodes a core Polycomb-repressive complex 1 (PRC1) component, functions redundantly with a similar gene, Suppressor of zeste two [Su(z)2], to restrict follicle stem cell (FSC) self-renewal in the Drosophila ovary. FSCs carrying deletion mutations of both genes extrude basally from the epithelium and continue to self-propagate at ectopic sites, leading to the development of FSC-like tumors. Furthermore, we show that the propagation of the mutant cells is driven by sustained activation of the canonical Wnt signaling pathway, which is essential for FSC self-renewal, whereas the epithelial extrusion is mediated through the planar cell polarity pathway. This study reveals a novel mechanism of epithelial extrusion, and indicates a novel role of polycomb function in allowing adult stem cell differentiation by antagonizing self-renewal programs. Given evolutionary conservation of PcG genes from Drosophila to mammals, they could have similar functions in mammalian stem cells and cancer.

作者简介：

袭荣文 博士
北京生命科学研究所研究员
Rongwen Xi, Ph.D.
Assistant Investigator, NIBS, Beijing, China

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E-mail：[e-mail]

教育经历

2002
美国肯塔基州大学生物学博士

1998
上海医科大学 理科硕士

1995
滨州医学院 临床医药学学士


工作经历

2003-2006
美国思达沃医学研究所博士后

1998-2002
美国肯塔基州大学生物系助教，助研

研究概述：

本实验室的研究兴趣在于理解干细胞自我更新的分子机制。

成体干细胞有两个重要特性，它可以自我更新，也可以定向分化。它存在于多种组织和器官内，对维持组织细胞的平衡起重要作用。干细胞本身需要接受严格的调控，调控的紊乱可能导致癌症，衰老或退化性疾病的发生。我们的目标就是理解干细胞自我更新和定向分化两种选择的调控网络，这将有助于最终理解干细胞多分化潜能是怎样获得的。

与哺乳动物相比，果蝇的成体干细胞及其所在的微环境的结构相对简单而清晰，但它们的调节机制是相似的。我们希望通过研究果蝇的干细胞调控，为研究哺乳动物和人的干细胞调控及临床干细胞治疗策略提供实验基础和理论依据。

目前我们的工作主要包括三个方面的内容：

1.
微环境与干细胞的关系；

2.
染色质结构与表观遗传因素对干细胞多能性的作用；

3.
干细胞内mRNA翻译调控的机制。

另外，正在进行的遗传突变体筛选将有助于我们发现新的干细胞调节因子。我们还将探索和确立新的成体干细胞系统，并研究它们的调节机制。