海外杰青Cell子刊揭示一种蛋白的调控作用

　　

生物通报道：来自中科院上海生科院营养科学研究所，美国密歇根大学医学院等处的研究人员揭示了信号接头蛋白SH2B1对生长发育、糖脂代谢和寿命的调控作用和机制，提示从低等动物果蝇到哺乳动物小鼠的进化中SH2B在特定调节功能上具有保守性。这一研究成果公布在《Cell Metabolism》杂志上。

文章的通讯作者是上海生科院营养科学研究所刘勇研究员，以及中科院海外糖尿病研究团队成员－美国密歇根大学芮良优教授，前者1995年毕业于美国Rutgers新泽西州立大学和UMDNJ-RWJ医学院微生物与分子遗传学专业，主要研究方向是利用细胞系统和特定小鼠与果蝇模式系统，借助生物化学、遗传学和分子细胞生物学手段，研究调控体内代谢信号转导和能量平衡的分子与细胞机制等。

SH2B是一类含有SH2（Src homology 2）和PH（pleckstrin homology）结构域的信号接头蛋白（Adaptor），在生长发育、代谢平衡和免疫调节等多方面发挥重要的调控作用。在哺乳动物中，SH2B家族成员SH2B1能够促进脂肪因子瘦素在中枢神经系统中的信号转导功能，是体重调节的重要调控因子。最近人类全基因组扫描研究表明，SH2B1与肥胖和2型糖尿病的发生密切相关。

为深入探讨SH2B的代谢调控机制在分子功能上的进化特征，刘勇研究组博士生宋威等在芮良优教授和李文君博士的指导下，通过一系列生理学和遗传学研究手段，发现SH2B1在果蝇的同源蛋白dSH2B能通过与Chico（果蝇中胰岛素受体底物IRS的同源蛋白）相互作用，直接提升果蝇体内的胰岛素信号转导能力。果蝇体内dSH2B基因的缺失会减弱胰岛素信号转导、减缓生长发育，同时随着淋巴液中葡萄糖水平与全身脂肪含量的升高，机体对饥饿与氧化应激产生抵抗，进而导致果蝇寿命的延长；而在果蝇全身过表达dSH2B则呈现完全相反的表型。进一步研究发现，在果蝇的脂肪体（功能上相当于哺乳动物的肝脏和脂肪组织）中过表达dSH2B能降低糖脂水平；而在果蝇神经元中过表达dSH2B则使果蝇对氧化应激更为敏感，并导致寿命的缩短。与此对应，芮良优研究组则发现SH2B1基因缺失的小鼠同样呈现生长缓慢、肥胖和2型糖尿病的症状；但与果蝇不同的是，SH2B1缺失使小鼠对氧化应激更为敏感、而且导致寿命的缩短。这些研究结果表明，从进化上讲SH2B对胰岛素信号转导、生长与代谢的调控具有高度的功能保守性，而在氧化应激与寿命的调控方面则发生了功能上的进化演变。

这项研究利用简单、成熟的果蝇遗传学模型，通过研究机体生长、代谢和寿命的分子调节机制及其在功能进化上的保守特征，为深入了解重大代谢疾病发生发展的生理学机制，进一步阐明生长发育、代谢以及衰老和寿命等重要生命活动的生物学基础提供了重要的线索。

刘勇研究组今年还在《Molecular and Cellular Biology》杂志上发表瘦素受体介导的代谢调控通路新成果，他们发现发现瘦素受体介导的代谢调控通路受年龄或高能量饮食的影响，这些研究从瘦素信号通路如何与环境因素相互作用的视角，为阐明人为何会中年发胖或对营养过剩有不同的敏感程度提供了新的分子线索。

瘦素受体985位酪氨酸所介导的信号通路扮演着依赖于年龄或营养状况的“调节阀”角色，在能量代谢平衡中发挥重要的生理学作用。这些研究从瘦素信号通路如何与环境因素相互作用的视角，为阐明人为何会中年发胖或对营养过剩有不同的敏感程度提供了新的分子线索。

（生物通：万纹）

原文摘要：

SH2B Regulation of Growth, Metabolism, and Longevity in Both Insects and Mammals

SH2B1 is a key regulator of body weight in mammals. Here, we identified dSH2B as the Drosophila homolog of SH2B1. dSH2B bound to Chico and directly promoted insulin-like signaling. Disruption of dSH2B decreased insulin-like signaling and somatic growth in flies. dSH2B deficiency also increased hemolymph carbohydrate levels, whole-body lipid levels, life span, and resistance to starvation and oxidative stress. Systemic overexpression of dSH2B resulted in opposite phenotypes. dSH2B overexpression in fat body decreased lipid and glucose levels, whereas neuron-specific overexpression of dSH2B decreased oxidative resistance and life span. Genetic deletion of SH2B1 also resulted in growth retardation, obesity, and type 2 diabetes in mice; surprisingly, life span and oxidative resistance were reduced in SH2B1 null mice. These data suggest that dSH2B regulation of insulin-like signaling, growth, and metabolism is conserved in SH2B1, whereas dSH2B regulation of oxidative stress and longevity may be conserved in other SH2B family members.

作者简介：

刘勇
专家类别: 百人研究员

简历：
1995年毕业于美国Rutgers新泽西州立大学和UMDNJ-RWJ医学院微生物与分子遗传学专业，获博士学位。1995－2000年在美国加州大学Santa Barbara分校分子细胞与发育生物学系做博士后； 2000任美国加州AlleCure/Mannkind生物工程医药公司R&D部门Senior Scientist；2003年任上海生科院营养所担任研究员； 现任中科院上海生命科学研究院营养科学研究所糖尿病研究团队研究员，博士生导师，课题组长；

主要研究工作：利用细胞系统和特定小鼠与果蝇模式系统，借助生物化学、遗传学和分子细胞生物学手段，研究调控体内代谢信号转导和能量平衡的分子与细胞机制，探讨营养失衡导致慢性代谢性疾病、特别是肥胖症和2型糖尿病的发病机制，并在此基础上探索进行营养干预和预防的新颖分子靶位。

目前主要进行的研究内容有：1）RNA编辑（RNA Editing）介导的基因表达与功能调控和内质网应激(ER Stress)信号通路的调节在胰岛β细胞、特别是胰岛素分泌通路中的功能角色；2）瘦素信号转导对脂肪合成通路的调控功能以及与糖脂代谢紊乱在机制上的关联；3）肥胖与糖脂代谢紊乱干预的分子与细胞基础。入选中科院****。