中科院,复旦大学癌症新成果登国际期刊

【字体: www.ebiotrade.com 时间:2010年06月29日 来源:生物通

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  来自中科院上海生化所,复旦大学肿瘤医院的研究人员揭示了中国肺腺癌人群中热点基因突变谱,这为全面而深入地揭示中国肺癌人群的基因突变谱奠定了一个良好的基础。这一研究成果公布在国际肺癌研究协会举办的专业学术期刊《Journal of Thoracic Oncology》杂志上。

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生物通报道:来自中科院上海生化所,复旦大学肿瘤医院的研究人员揭示了中国肺腺癌人群中热点基因突变谱,这为全面而深入地揭示中国肺癌人群的基因突变谱奠定了一个良好的基础。这一研究成果公布在国际肺癌研究协会举办的专业学术期刊《Journal of Thoracic Oncology》杂志上。

领导这一研究的是生化与细胞所季红斌研究员,其早年毕业于吉林大学,主要研究方向是肺癌发病的分子机理,希望能通过寻找与肺癌发生、发展以及转移相关的基因,并在体外肺癌细胞株模型和体内小鼠模型中验证这些基因的功能,阐明其作用机理。

在我国,每年约有40万人死于肺癌,在各类癌症引起的死亡中高居榜首。肺腺癌是肺癌的各种亚类中最常见的类型,在每年全球确诊的新增肺癌病患中约占40%。研究肺癌中基因突变对肺癌的临床诊断和预后有着重要的意义。

LKB1又名STK11 (serine threonine kinase 11),是丝氨酸苏氨酸激酶家族的成员,并且是家族性黑斑息肉综合症的致病基因。季红斌研究组此前的工作发现抑癌基因LKB1对肿瘤的转移有着重要的影响,其蛋白缺失可显著提高肿瘤细胞的转移。表皮生长因子EGFR是介导细胞生长信号的重要分子,并且在临床上携带该基因突的肺癌患者对抑制酪氨酸激酶的小分子化合物抑制剂(Tyrosine Kinase inhibitors,TKIs)有着很高的响应。KRAS是EGFR通路下游的重要信号分子,对MAPK通路有着直接的调节作用。

上述三个基因在西方肺癌人群中有着相当比例的突变率,在亚洲包括韩国和日本肺癌人群中也有一定研究。我国的肺癌人群中LKB1,EGFR和KRAS突变的总体特征尚缺乏较为全面的认识。

季红斌课题组联合复旦大学肿瘤医院陈海泉主任领导的胸外科研究室对中国肺腺癌人群中重要的基因突变进行了筛查。他们筛查的结果发现LKB1在中国肺腺癌人群中的突变率为6.9%,而且LKB1突变主要来自吸烟患者。LKB1的F354L变异在肺腺癌人群中的比例约为10.5%且均为种系遗传(即从父母遗传而来),其中两例患者的肿瘤组织内F354L变异发生了杂合性缺失,提示该位点在肺癌的发生或发展中可能有着尚待探明的作用。

与此同时,在中国肺腺癌人群中发现的EGFR突变率为66.3%,KRAS突变仅为2.3%。在EGFR突变中,较为引人注意的是女性非吸烟患者的突变率高达83.8%,提示该类肺腺癌人群具有高度的EGFR突变倾向,并且可能作为TKIs小分子药物治疗的重点人群。这些工作为全面而深入地揭示中国肺癌人群的基因突变谱奠定了一个良好的基础。

(生物通:万纹)

原文摘要:

Spectrum of LKB1, EGFR, and KRAS Mutations in Chinese Lung Adenocarcinomas.

Somatic LKB1 mutations are found in lung adenocarcinomas at different frequencies in Caucasian and East Asian (Japanese and Korean) populations. This study was designed to characterize the frequency of LKB1 mutations, their relationship to EGFR and KRAS mutations, and their associated clinicopathologic characteristics in Chinese patients. METHODS:: Two hundred thirty-nine lung adenocarcinomas consecutively collected from October 2007 to July 2009 were dissected into 3 to 4 small (3 mm) pieces for histopathological analyses of tumor content. Genomic DNA and/or cDNA from 86 samples with more than 70% tumor content were used for sequencing of LKB1 (exons 1-9), EGFR (exons 18-21), and KRAS (exon 2). LKB1 germline mutation status was determined by sequencing of genomic DNA from matched histologically distant lung tissues that are histologically normal. RESULTS:: 6.9% of lung adenocarcinomas harbored LKB1 somatic mutations. A total of 10.5% of patients had an LKB1 germline polymorphism, F354L. Interestingly, in two of these patients, tumors displayed loss of heterozygosity at this allele. EGFR kinase domain and KRAS mutations were found in 66.3% and 2.3% of Chinese lung adenocarcinomas, respectively. Concurrent LKB1 and EGFR somatic mutations were observed in one patient. Both KRAS-mutant tumors harbored LKB1 mutations. CONCLUSIONS:: These data provide important clinical and molecular characteristics of lung adenocarcinomas from Chinese patients.

作者简介:

季红斌

研究员,研究组长,博士生导师

电话:54921108
E-mail: hbji@sibs.ac.cn


个人简介:
2007年-至今:中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所,研究员,研究组长
2004-2007年:美国哈佛医学院Dana-Farber Cancer Institute,先后为博士后,Instructor
2000-2004年:美国哈佛医学院Beth Israel Deaconess Medical Center,博士后
1995-2000年:中国科学院上海生物化学研究所,生物化学与分子生物学,博士
1991-1995年:吉林大学生化系,学士

研究方向:肺癌发病的分子机理

研究工作:
根据病理学上的差别,肺癌可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌,其中非小细胞肺癌又可细分为腺癌、鳞癌和大细胞癌。肺癌是当今全球范围内危害性最大的疾病之一,其中非小细胞肺癌患者的五年存活率仅为15%左右,而小细胞肺癌患者的存活率则更低。数十年来肺癌的致死率居高不下,其主要原因是由于缺乏有效的早期诊断和晚期治疗手段;进一步加深肺癌发病的分子机制研究将会改善这一现状。本课题组主要致力于肺癌发生、发展以及转移过程中的分子机理研究。我们通过对肺癌患者临床样本、人肺癌细胞株模型以及肺癌动物模型的整合性研究,寻找并鉴定能够对肺癌患者进行早期诊断的有效生物学标记物以及在肺癌治疗中重要的分子靶点,并进一步确证其在肺癌发病过程中的功能及其作用机理,以期为肺癌的临床诊治提供理论基础和新的策略。

人类肺癌相关基因的遗传学改变
癌症是正常细胞发生基因改变所引起的疾病,过去几十年的研究发现,包括癌基因、抑癌基因和DNA修复基因在内的一系列基因的改变与癌症的发生发展是密切相关的。为了鉴定与肺癌发病阶段相关的基因改变事件,我们与医院合作收集了不同病理分期的中国肺癌患者肿瘤样本,并进行基因组测序、基因表达谱及基因拷贝数变化的分析。通过整合性的生物信息学分析,我们将寻找与肺癌发生、发展以及转移相关的基因,并在体外肺癌细胞株模型和体内小鼠模型中验证这些基因的功能,阐明其作用机理。我们期望这些研究结果最终会对肺癌的临床研究包括肺癌的分子靶向治疗和患者预后评估起到意义深远的作用。

人类肺癌的动物模型
临床研究存在着高度的复杂性和不可操作性,因此建立能够真实地模拟人类肺癌发生、发展及转移的小鼠模型是目前亟需解决的问题。在过去的几年里,我们主要利用体内动物模型来研究肺癌发生、发展和转移相关的生物学过程。基于在人类肺癌研究中发现的某些关键原癌基因的突变,如EGFR和HER2激酶结构域的突变,我们建立了若干个可用强力霉素诱导基因表达的肺癌小鼠模型。为了更好地模拟人类肺癌的遗传学改变,我们目前正在建立一种更为复杂的动物模型,该模型的构建原理基于人类肺癌发生、发展过程中并行发生的癌基因或抑癌基因的改变。此外,通过对中国肺癌患者肿瘤样本的基因改变进行系统性分析,我们将寻找一些在肺癌发病过程中起重要作用的基因;利用条件性基因敲除、基因嵌合以及转基因小鼠技术,建立全新的肺癌小鼠模型以便更深入地研究肺癌发病的分子机理。毫无疑问,这些肺癌动物模型将会是我们探索肺癌发生、发展、浸润和转移机制的绝佳研究系统。

肺癌的转移
超过90%的癌症患者死于肿瘤的转移而非原发癌。 大约75%的肺癌患者在早期确诊时已经发生肿瘤的转移。遗憾的是,目前我们对于肺癌转移的机制还知之甚少。通过对人类肺癌样本进行系统性的遗传学分析,我们将寻找并鉴定与肺癌转移相关的基因;同时,我们还将特别关注那些在肿瘤细胞和肿瘤微环境(胞外基质、成纤维细胞和炎症细胞)相互作用中发挥重要功能的基因。在以往的研究中,我们已经鉴定出一个在非小细胞肺癌包括腺癌和鳞癌中高发突变的抑癌基因LKB1,动物模型的研究结果表明LKB1的失活在肺癌的分化、发展,尤其是转移过程中发挥着极其重要的作用;目前我们正在研究LKB1在肺癌转移中的作用机理。
此外,我们课题组的研究兴趣还包括以下几方面:1)寻找和鉴定可用于肺癌早期诊断的血清生物标记;2)研究miRNA在肺癌发生发展过程中潜在的功能和机制;3)研究在肺癌发生发展过程中起关键作用的代谢相关基因。

 

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