上海生科院miRNA新成果登国际学术期刊

【字体: 时间:2010年06月30日 来源:生物通

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  来自中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所核酸与分子医学研究组的研究人员深入研究了microRNA-1 (miR-1) 在心肌肥厚中的作用及其调控机制,发现miR-1是心脏中表达丰度最高的miRNA,且特异表达于心肌细胞。这一研究成果公布在国际学术期刊《Journal of Cell Science》上。

  

生物通报道:来自中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所核酸与分子医学研究组的研究人员深入研究了microRNA-1 (miR-1) 在心肌肥厚中的作用及其调控机制,发现miR-1是心脏中表达丰度最高的miRNA,且特异表达于心肌细胞。这一研究成果公布在国际学术期刊《Journal of Cell Science》上,其中microRNA芯片实验由美国LC Sciences(中国公司为联川生物)完成(更多相关技术资料>> >> )。

领导这一研究的是上海生命科学研究院荆清研究员,其早年毕业于第二军医大学,主要研究方向为核酸分子医学,主要从事运用细胞和分子生物学在心血管疾病尤其是动脉粥样硬化的发病机理方面的研究,系统地研究了p38MAPK信号转导途径在动脉粥样硬化形成和中晚期发展中作用的分子机理,揭示了此细胞信号转导系统在动脉粥样硬化的发生、发展的不同阶段的病理学意义。

心肌肥厚是心脏在受到各种生理刺激,组织损伤或者内分泌失调的情况下产生的肥厚性生长。心肌肥厚在功能上是一个初始的适应性反应,有助于增大心脏的收缩力,维持心脏血输出量,但是持续的肥厚最终会导致心衰和猝死。因此对心肌肥厚的发病机制的研究一直是生命科学研究的热点问题。最近研究表明,一种新的基因调控因子,microRNA (miRNA),参与了心肌肥厚的发生发展过程。然而,目前对miRNA在心肌肥厚过程中的作用及机制研究尚处于起步阶段,有待于进一步阐明。

在这篇文章中,研究人员深入研究了microRNA-1 (miR-1) 在心肌肥厚中的作用及其调控机制。该研究发现miR-1是心脏中表达丰度最高的miRNA,且特异表达于心肌细胞。进一步研究发现在心肌肥厚过程中,miR-1的表达水平下调,并证明了miR-1具有抑制心肌细胞肥大的作用。重要的是,该研究进一步确认了一个细胞骨架结合蛋白twinfilin-1是miR-1的一个靶基因,并且首次报道了该蛋白具有促进心肌细胞肥大的作用。

这些结果表明心脏在受到肥厚性刺激后,miR-1水平的降低引起twinfilin-1的表达上调,从而通过调控心肌细胞骨架导致心肌肥厚。该研究不仅拓宽了对心肌肥厚分子机制的认识,有助于阐明miRNA调控心肌肥厚的分子机制,并且为心肌疾病的治疗提供了新的理论依据和潜在靶点,具有较强的理论意义和应用价值。相关研究目前已申请专利。

近期北京生命科学研究所的研究人员也获得了miRNA研究新突破:他们报道了一类新的microRNAs(miRNAs),这类miRNAs能特异性地介导靶标基因的甲基化并抑制其表达。这一研究成果公布在《Molecular Cell》杂志封面上,封面图片以中国神话人物哪吒为形象,生动地表达了miRNAs调控靶标基因的多才多艺。

研究人员在水稻中发现了一类长度为24 nt 的miRNAs,并定名为long miRNAs (lmiRNAs)。研究发现,与常规的21 nt 的miRNAs不同,lmiRNAs由另一个Dicer 家族成员,DCL3切割产生,并与AGO4亚家族蛋白形成RISCs。进一步研究表明,lmiRNAs与AGO4的特异性互作不仅取决于lmiRNAs的5’ 末端核苷酸,而且依赖于上游lmiRNAs的产生机制。更为重要的是,该实验室发现lmiRNAs不是在转录后水平调控靶基因,而是通过介导靶标基因DNA的甲基化在转录水平抑制其表达。这些发现揭示了miRNAs对靶标基因的一种新的调控方式。

(生物通:万纹)

原文摘要:

Attenuation of microRNA-1 derepresses the cytoskeleton regulatory protein twinfilin-1 to provoke cardiac hypertrophy

MicroRNAs are involved in several aspects of cardiac hypertrophy, including cardiac growth, conduction, and fibrosis. However, their effects on the regulation of the cardiomyocyte cytoskeleton in this pathological process are not known. Here, with microRNA microarray and small RNA library sequencing, we show that microRNA-1 (miR-1) is the most abundant microRNA in the human heart. By applying bioinformatic target prediction, a cytoskeleton regulatory protein twinfilin-1 was identified as a potential target of miR-1. Overexpression of miR-1 not only reduced the luciferase activity of the reporter containing the 3' untranslated region of twinfilin-1 mRNA, but also suppressed the endogenous protein expression of twinfilin-1, indicating that twinfilin-1 is a direct target of miR-1. miR-1 was substantially downregulated in the rat hypertrophic left ventricle and phenylephrine-induced hypertrophic cardiomyocytes, and accordingly, the protein level of twinfilin-1 was increased. Furthermore, overexpression of miR-1 in hypertrophic cardiomyocytes reduced the cell size and attenuated the expression of hypertrophic markers, whereas silencing of miR-1 in cardiomyocytes resulted in the hypertrophic phenotype. In accordance, twinfilin-1 overexpression promoted cardiomyocyte hypertrophy. Taken together, our results demonstrate that the cytoskeleton regulatory protein twinfilin-1 is a novel target of miR-1, and that reduction of miR-1 by hypertrophic stimuli induces the upregulation of twinfilin-1, which in turn evokes hypertrophy through the regulation of cardiac cytoskeleton.

作者简介:

荆清,1997年毕业于第二军医大学,获医学博士学位。1990-1994年第二军医大学长海医院心内科任医师,1994-1997年第二军医大学长征医院心内科任医师,1997-1999年在中科院上海细胞生物学研究所从事博士后研究工作,1997-2000年第二军医大学长海医院心内科任主治医师,讲师,2000-2004年美国The Scripps Research Institute, Visiting Scientist,2005年回国,现任中科院上海生命科学院/上海交通大学医学院健康科学研究所研究员,博士生导师,课题组长。

荆清研究员主要研究方向为核酸分子医学,主要从事运用细胞和分子生物学在心血管疾病尤其是动脉粥样硬化的发病机理方面的研究,系统地研究了p38MAPK信号转导途径在动脉粥样硬化形成和中晚期发展中作用的分子机理,揭示了此细胞信号转导系统在动脉粥样硬化的发生、发展的不同阶段的病理学意义。近年来在美国客座研究期间,对细胞内信号转导在转录后基因调控中的作用进行了深入探索,取得了重要进展,确认了microRNA通过改变mRNA稳定性进而调控基因表达的重要作用机理。近年以第一作者在Cell, Circulation Research, Journal of Biological Chemistry等国际权威期刊上发表了论著。 荆清研究员曾获中国科学院优秀博士后称号,先后获得上海市科协青年优秀科技论文一等奖,二等奖。
 

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