《自然》解析“双面佳人”细胞因子

　　

生物通报道：来自瑞士苏黎世大学（University of Zurich）分子生命科学研究所，冷泉港实验室等处的研究人员发现低氧诱导因子HIF的双面作用，在低氧条件帮助细胞存活，但是在肿瘤细胞中若打开时却会成为一个潜在杀手。这一研究成果公布在Nature杂志上。

细胞是如何在恶劣条件下存活下来的是科学家们十分关注的一个研究课题，上世纪80年代，三个美国人发现了染色体端粒和端料酶是如何保护染色体的，并因这项研究获得了诺贝尔生理学或医学奖。这相关的一项研究就是用端粒使人类细胞“长生不老”。在研究的过程中，科学家们发现活细胞已形成了一个复杂的响应机制，能帮助它们在氧含量较低的条件下存活下来，这主要是在被称为“低氧诱导因子”（HIF）的一个转录复合物控制之下的。

但是之后科学家们也发现癌细胞也利用HIF来适应肿瘤环境，高HIF-alpha水平在固体肿瘤中是常见的，而且由于不明原因还与预后较差相关。这就更加让科学家们感兴趣了，到底是怎样的机制能让这一细胞因子起到两方面的作用。

在这篇文章中，研究人员通过对模型生物线虫进行分析，发现HIF-alpha抑制p53调控的细胞凋亡（或称细胞自杀），后者通常阻止其中DNA已受损的生殖细胞发生癌变。令人吃惊的是，HIF只在两种神经元中发挥作用，激发一种在线虫的很多其他细胞中抑制细胞死亡的酪氨酸酶。这个通道也在肿瘤细胞中起作用，因为抑制黑素瘤细胞中相当于TYR2的TRP-2会增加细胞凋亡。但是虽然保护生殖细胞不发生自我毁灭对于生活在土壤中的蠕虫来说也许是一种救命方式，但该通道在一个肿瘤中若打开时却会成为一个潜在杀手。

除了细胞存活的机制研究之外，科学家们对于细胞如何保持年轻也很感兴趣，他们正在研究端粒如何有助于修复受损细胞，以及在癌症研究中扮演着如何关键角色。

生物学家称，染色体端粒并非我们衰老的唯一原因。在人类老化过程中，端粒所起的作用至多占10%。但如果细胞能更持久健康，引发严重病变的疾病可能会推迟出现，如从65岁推迟到75岁。

科学家认为端粒有个限制是仅对可分裂细胞有益，而大多数神经元是不可分裂的，神经元是大脑的主要构成细胞。如果科学家能找出方法，让端粒进入哪怕是很少一部分的可分裂脑细胞，则可对脑细胞带来好处。

如果将端粒疗法用于特定细胞的短期治疗，比如说一两周，则可能有成功治疗之效，这能修复染色体端粒，使细胞保持分裂功能。这种治疗方法，可用于在试验室培养病人自己的细胞，能帮助细胞受损而端粒配额用完的病变，如贫血、皮肤溃疡及炎症。许多癌症研究专家正在尽力研究如何通过阻断端粒而治疗癌症。

而干细胞在保持青春方面也有自己的一套，它们利用干细胞微环境，哈佛大学的研究发现了衰老与干细胞微环境的变化之间的关联，干细胞周围的细胞形成像摇篮样的环境保护着干细胞，这一环境被称为niche。niche不仅给干细胞提供养分，同时还指导干细胞的行动，决定干细胞的分化方向。

随着年龄增长而发生的干细胞微环境的变化可通过调整到新的环境（年轻的微环境）而得到改善和逆转，也就是说，可以直接逆转衰老的过程。此外，科学家们还发现除了给干细胞更换新的微环境外，还可以通过一种调节因子“胰岛素样生长因子-1”（IGF-1）来进行改善。

（生物通：万纹）

原文摘要：

HIF-1 antagonizes p53-mediated apoptosis through a secreted neuronal tyrosinase

Hypoxia-inducible factor (HIF) is a transcription factor that regulates fundamental cellular processes in response to changes in oxygen concentration. HIFα protein levels are increased in most solid tumours and correlate with patient prognosis. The link between HIF and apoptosis, a major determinant of cancer progression and treatment outcome, is poorly understood. Here we show that Caenorhabditis elegans HIF-1 protects against DNA-damage-induced germ cell apoptosis by antagonizing the function of CEP-1, the homologue of the tumour suppressor p53. The antiapoptotic property of HIF-1 is mediated by means of transcriptional upregulation of the tyrosinase family member TYR-2 in the ASJ sensory neurons. TYR-2 is secreted by ASJ sensory neurons to antagonize CEP-1-dependent germline apoptosis. Knock down of the TYR-2 homologue TRP2 (also called DCT) in human melanoma cells similarly increases apoptosis, indicating an evolutionarily conserved function. Our findings identify a novel link between hypoxia and programmed cell death, and provide a paradigm for HIF-1 dictating apoptotic cell fate at a distance.