25年历练 台湾女学者终找到AD新药

　　

生物通报道：阿兹海默病（Alzheimer's disease，简称AD）在全世界有2400万病患，是一种持续性神经功能障碍，这一疾病在国内又称老人痴呆症——一些人认为这种称法带有侮辱性色彩，不宜使用。

出生于台湾的蔡理慧（Li-Huei Tsai）教授是一位国际知名的神经学科学家，她研究阿兹海默症已经25年了，近日其研究组研发出能让阿兹海默症病人重拾学习跟记忆能力的新药，目前在动物试验阶段已有显著的成效，2011年有望进入人体临床实验，台湾也将纳入试验范围。

蔡教授毕业于台湾中兴大学，后于德州大学达拉斯西南医学中心获得博士学位。在她3岁多的时候，曾目睹了抚育她的奶奶在阿兹海默症的影响下，变得完全不认识她了，这给她留下了深刻的印象，也影响了她的科学研究生涯。

去年，蔡教授研究组发现了阿兹海默症中影响长时程记忆和学习能力的关键基因，她表示，“这个基因及其表达的蛋白可能就是治疗记忆受损的一个潜在靶标”。

这个基因就是HDAC2，HDAC2能调控许多与想象力和记忆形成有关的基因。这项发现将有助于记忆恢复的治疗，也有助于发展更多治疗阿兹海默症的药物。

近期其研究组又发现人体有一种称为P35的蛋白质，若分裂成P10及P25时，当P25失去控制，会活化CDK5的蛋白质，最后细胞骨架中的Tau会磷酸化，也就是阿兹海默症患者脑神经纤维化的情形。

研究人员改造小鼠基因组，把可能引起阿兹海默症的P25做为人为控制变因，他们发现加入HDAC抑制剂，丧失记忆的P25的小鼠居然会恢复记忆。

进一步的动物实验证明，HDAC2抑制剂在对小鼠施用后十天至两星期，研究人员发现它们原先退化的学习及记忆能力有明显改善。这一研究明年有望进入人体临床实验阶段，但是蔡教授也表示，阿兹海默症不可能被治愈，而新药可改善记忆及脑神经功能，至少维持病人的基本生活照护能力。

除此之外，蔡教授研究组在神经研究技术方面也获得了重要成果，研究人员利用一种新开发的技术：光遗传学（optogenetics）——结合遗传工程与光来操作个别神经细胞的活性，发现脑部如何产生γ波（gamma oscillations），并为它们在调控脑部功能中的角色提供新证据，这将有助于发展一系列脑相关失调的新疗法。

研究表明在罹患精神分裂症与其他精神病学与神经病学疾病的患者身上（被扰乱）会出现γ波，这种新工具能帮助科学家们探索这些信号通路的功能。

（生物通：万纹）

原文摘要：

HDAC2 negatively regulates memory formation and synaptic plasticity.

Chromatin modifications, especially histone-tail acetylation, have been implicated in memory formation. Increased histone-tail acetylation induced by inhibitors of histone deacetylases (HDACis) facilitates learning and memory in wild-type mice as well as in mouse models of neurodegeneration. Harnessing the therapeutic potential of HDACis requires knowledge of the specific HDAC family member(s) linked to cognitive enhancement. Here we show that neuron-specific overexpression of HDAC2, but not that of HDAC1, decreased dendritic spine density, synapse number, synaptic plasticity and memory formation. Conversely, Hdac2 deficiency resulted in increased synapse number and memory facilitation, similar to chronic treatment with HDACis in mice. Notably, reduced synapse number and learning impairment of HDAC2-overexpressing mice were ameliorated by chronic treatment with HDACis. Correspondingly, treatment with HDACis failed to further facilitate memory formation in Hdac2-deficient mice. Furthermore, analysis of promoter occupancy revealed an association of HDAC2 with the promoters of genes implicated in synaptic plasticity and memory formation. Taken together, our results suggest that HDAC2 functions in modulating synaptic plasticity and long-lasting changes of neural circuits, which in turn negatively regulates learning and memory. These observations encourage the development and testing of HDAC2-selective inhibitors for human diseases associated with memory impairment.