武汉大学博士最新文章发现疾病治疗新靶点

　　

生物通报道：来自美国佐治亚医学院，武汉大学中南医院的研究人员发现肾病水平的蛋白尿可以在体内和体外诱导肾小管细胞凋亡，如果抑制住了蛋白激酶在蛋白尿动物肾脏中的表达，就可以成功抑制蛋白尿诱导的肾小管损伤。这一研究成果公布在美国肾脏病协会出版的杂志《JASN》（American Society of Nephrology）上。

文章的通讯作者是华人科学家董正（Zheng Dong，音译），第一作者是武汉大学博士研究生李晓宁，她是由美国佐治亚医学院和武汉大学联合培养的博士研究生。

过去医学界认为，蛋白尿是肾脏病变产生的结果，后来发现蛋白尿患者肾脏纤维化加速。专家据此怀疑尿蛋白不仅是肾脏病变的结果，还有可能是肾脏病变的“元凶”，但一直未能找到直接证据。而且，医学界对于尿蛋白对肾脏的“毒害”机制也缺乏系统认识。

这项研究发现蛋白激酶(C-delta)在蛋白尿中表达升高，会成为尿蛋白诱导肾小管细胞死亡的“凶手”，这为肾脏疾病临床治疗和药物开发提供了靶点，指明了方向。

研究人员发现肾病水平的蛋白尿可以在体内和体外诱导肾小管细胞凋亡，并且同时发现了细胞凋亡的早期特征性事件以及晚期特征性事件等，从而分别从细胞水平，亚细胞水平、DNA水平和蛋白质水平证实了白蛋白对肾小管细胞的直接毒性作用。

为了找到治疗手段，李晓宁等研究人员分别用化学药物和基因转染的方法，成功抑制了蛋白尿诱导的肾小管损伤。这一结果，在蛋白激酶基因敲除的蛋白尿小鼠模型中得到证实。这些结果表明，科学家们有望通过药物控制蛋白激酶水平来遏制蛋白尿引起的肾小管损伤。

近期德国格赖夫斯瓦尔德大学的研究人员还公布了影响肾功能的13个易感基因，这一成果有助于深入了解肾功能慢性衰退的基因背景和改进肾病治疗。

研究人员分析了全球6万多被调查者的基因数据，并发现了这13个易感基因。虽然新发现的易感基因单个影响力并不大，但一些“坏基因”组合起来就可能大大提高患慢性肾脏病的风险。不能及早发现这些风险因素以及相关病情的后果是，基因携带者肾功能持续衰退并导致心血管并发症。而慢性肾脏病患者因心血管病早亡的风险是正常人的10倍。

格赖夫斯瓦尔德大学计划就新发现的基因对慢性肾脏病的影响进行深入研究，以便将来能为有关风险人群提供个性化的诊疗，避免某些人发病后发展到必须进行人工透析或肾移植的程度。

（生物通：万纹）

原文摘要：

PKC- Promotes Renal Tubular Cell Apoptosis Associated with Proteinuria

Proteinuria may contribute to progressive renal damage by inducing tubulointerstitial inflammation, fibrosis, and tubular cell injury and death, but the mechanisms underlying these pathologic changes remain largely unknown. Here, in a rat kidney proximal tubular cell line (RPTC), albumin induced apoptosis in a time- and dose-dependent manner. Caspase activation accompanied albumin-induced apoptosis, and general caspase inhibitors could suppress this activation. In addition, Bcl-2 transfection inhibited apoptosis and attenuated albumin-induced Bax translocation to mitochondria and cytochrome c release from the organelles, further confirming a role for the intrinsic pathway of apoptosis in albuminuria-associated tubular apoptosis. We observed phosphorylation and activation of PKC- early during treatment of RPTC cells with albumin. Rottlerin, a pharmacologic inhibitor of PKC-, suppressed albumin-induced Bax translocation, cytochrome c release, and apoptosis. Moreover, a dominant-negative mutant of PKC- blocked albumin-induced apoptosis in RPTC cells. In vivo, we observed activated PKC- in proteinuric kidneys of streptozotocin-induced diabetic mice and in kidneys after direct albumin overload. Notably, albumin overload induced apoptosis in renal tubules, which was less severe in PKC--knockout mice. Taken together, these results suggest that activation of PKC- promotes tubular cell injury and death during albuminuria, broadening our understanding of the pathogenesis of progressive proteinuric kidney diseases.