厦大张晓坤抗癌新成果登影响因子25国际刊物

来自厦门大学生物医学研究院，美国Sanford-Burnham研究所等处的研究人员发现了一种名为“K-80003”新型的抗癌药物分子，实验表明，当这个分子作用于癌细胞中特有的靶分子“tRXRα”蛋白时，不但能够抑制癌细胞生长，而且还能激活体内其他细胞因子杀灭癌细胞。这一研究成果公布在Cell旗下的《Cancer Cell》杂志（最新影响因子为：25.288），并作为特别推荐的文章。

　　

生物通报道：来自厦门大学生物医学研究院，美国Sanford-Burnham研究所等处的研究人员发现了一种名为“K-80003”新型的抗癌药物分子，实验表明，当这个分子作用于癌细胞中特有的靶分子“tRXRα”蛋白时，不但能够抑制癌细胞生长，而且还能激活体内其他细胞因子杀灭癌细胞。这一研究成果公布在Cell旗下的《Cancer Cell》杂志（最新影响因子为：25.288），并被特别推荐给读者。

领导这一研究的是厦门大学生物医学研究院张晓坤教授，其长期从事核受体的基础研究和应用，主要集中于维生素A、视黄醇类化合物和衍生物的抗癌作用，以及凋亡信号转导通路的研究。他在Cell、Nature、Science等国际核心期刊发表100余篇具有重要创见的研究论文。

其他研究人员包括美国Sanford-Burnham研究所的苏迎博士，及厦大化学化工学院的黄培强教授等。

目前寻找癌细胞中的特异靶点已成为抗癌药物研究领域的热点和关键，这些靶点就像控制癌细胞生死的“开关”，对于预防、诊断和治疗癌症有着至关重要的意义和作用。在长达十几年的研究中，张晓坤教授课题组发现了癌细胞的特异靶点“tRXRα”蛋白及其作用机理，即它能够在细胞质中激活癌细胞生长信号，诱导癌细胞的生成和生长。

tRXRα蛋白是细胞在癌变过程中所产生的。因此，一方面，tRXRα蛋白很有希望成为个体诊断的标记分子，在预防和诊断癌症中发挥作用；另一方面，由于tRXRα在癌细胞中的特有性，tRXRα蛋白具备了作为癌症治疗靶点的完美条件。

针对这一靶点，张晓坤课题组进行了广泛筛选，发现目前临床上广泛应用的一种消炎止痛药??硫化舒林酸能够结合tRXRα肿瘤蛋白，并抑制其促进肿瘤生长的活性。这样的发现让研究人员很是兴奋，但是问题接踵而至：硫化舒林酸在抑制肿瘤细胞活性的同时也会抑制维持正常细胞功能所需的蛋白COX的活性，对人体的消化道和心血管造成严重的毒副作用。

如何规避这样一个“矛盾”便成为摆在研究人员面前的一道难题，研究人员对舒林酸进行改造优化。通过计算机模拟等方法设计、化学合成舒林酸的衍生物，并经过一系列分子、细胞和动物水平的实验，他们最终成功获得了全新的抗癌药物分子“K-80003”。研究人员发现，与舒林酸不同，一方面K-80003不再抑制COX的活性，毒副作用大大降低；另一方面，它能够更好地结合tRXRα肿瘤蛋白，抑制肿瘤生长的作用远远大于舒林酸。

经过细胞和动物实验，课题组惊喜地发现，K-80003的抗癌效果远远高于期待值。论文第一作者、厦门大学生物医学研究院教授周虎解释说，这可能是由于K-80003和tRXRα能够调控体内的一种重要蛋白TNFα。TNFα具有判决细胞生死的双面性，并且在肿瘤组织中大量存在。原本癌细胞利用tRXRα使TNFα产生促进癌细胞生长的作用；然而K-80003结合tRXRα，使TNFα“化敌为友”，转而发挥对癌细胞的杀伤作用。

研究人员认为这项令人鼓舞的发现若能成功转化应用，极有可能促生一种低毒副、高疗效的抗癌新药，为癌症患者带来新的希望。

（生物通：万纹）

原文摘要：

NSAID Sulindac and Its Analog Bind RXRα and Inhibit RXRα-Dependent AKT Signaling

Highlights
NSAID Sulindac induces apoptosis by binding to RXRα
Truncated RXRα (tRXRα) promotes PI3K/AKT signaling and cancer cell growth
Sulindac induces TNFα-dependent apoptosis by inhibiting tRXRα/p85α interaction
Sulindac analog lacking COX-2 activity inhibits tRXRα tumor growth in animals
Summary
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) exert their anticancer effects through cyclooxygenase-2 (COX-2)-dependent and independent mechanisms. Here, we report that Sulindac, an NSAID, induces apoptosis by binding to retinoid X receptor-α (RXRα). We identified an N-terminally truncated RXRα (tRXRα) in several cancer cell lines and primary tumors, which interacted with the p85α subunit of phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI3K). Tumor necrosis factor-α (TNFα) promoted tRXRα interaction with the p85α, activating PI3K/AKT signaling. When combined with TNFα, Sulindac inhibited TNFα-induced tRXRα/p85α interaction, leading to activation of the death receptor-mediated apoptotic pathway. We designed and synthesized a Sulindac analog K-80003, which has increased affinity to RXRα but lacks COX inhibitory activity. K-80003 displayed enhanced efficacy in inhibiting tRXRα-dependent AKT activation and tRXRα tumor growth in animals.

作者简介：

张晓坤博士、教授，博士生导师

厦门大学生物医学研究院前任院长，****讲座教授，兼任美国加利福尼亚州Burnham研究所教授，中国科学院上海生命科学研究院客座教授。他于1982年毕业于厦门大学生物学系，1982-1984年任厦门大学生物系研究助理，1989年获美国佛蒙特州大学生物化学博士学位，1989-1992年 美国加利福尼亚州Burnham学院跟随Magnus Pfahl博士开展博士后的工作，1992-1993年在美国加利福尼亚州拉霍亚Burnham学院任研究助理，1993开始在美国加利福尼亚州拉霍亚Burnham学院组建自己的实验室，任助理教授（assistant professor），1999-2005年在美国加利福尼亚州拉霍亚Burnham学院任副教授，2006年升任教授。他于1984-1986获中国政府奖学金，1988年获美国 Cathy(凯茜)综合医院奖（Cathy General Hospital Award），1990-1992年获得博士后奖学金，1993-1994年获得Concern Foundation Award，1999年其专利药Targretin被FDA批准应用于皮肤癌治疗，2001年获得“杰出原创奖”（Wonderful Original Work）。

张晓坤教授长期从事核受体的基础研究和应用，主要集中于维生素A、视黄醇类化合物和衍生物的抗癌作用，以及凋亡信号转导通路的研究。他在Cell、Nature、Science等国际核心期刊发表100余篇具有重要创见的研究论文。过去十余年，他在美国承担了十余项科研项目，包括美国国立卫生院、美国军队和加州政府资助的癌症研究项目。他在美国获得9项发明专利，在中国申请发明专利1项，其中有些已转化成有效的抗癌药物，如其专利药Targretin是世界上第一个针对RXR开发出来的药物，已被FDA批准应用于皮肤癌治疗，并在临床上广泛使用。近年，Targretin在临床上被证明对肺癌（III期临床）和乳腺癌（II期临床）也有很好的治疗效果。

根据张晓坤博士参予的发 明专利由美国Ligand 制药公司开发的抗癌新药Targretin /Bexarotene 已由FDA批准广泛应用于癌症病人的治疗。