发现Kabuki综合症致病基因MLL2

科学家们发现了导致大多数Kabuki综合症致病基因MLL2,报道在线刊登于《Nature Genetics》杂志上。

　　

   生物通报道 通过一种新的快速廉价的DNA测序方法，科学家们发现了导致大多数Kabuki综合症病案的基因组改变——一个罕见的基因异常导致了多种出生缺陷和智力发育迟缓。没有对人类全基因组测序，这项新方法仅对人类1-2%蛋白编码基因的基因组即外显子组进行了测序。Kabuki综合症新生儿发病率为1/32,000，1981年由日本科学家首次报道。患者通常有着特殊的面部特征，像歌舞伎（Kabuki，日本一种剧种）演员化妆面容。

    报道在线刊登于《Nature Genetics》杂志上。该研究是西雅图华盛顿大学的科学家使用“第二代”DNA测序技术鉴定罕见疾病基因研究工作的一部分。国立卫生研究所管辖下的国立人类基因组研究所（NHGRI）通过美国恢复和再投资法案筹集390百万美元资金支持罕见疾病基因测序研究工作。

    “相对于之前缓慢而昂贵的技术，新的DNA测序技术是一种非常高效的工具，可帮助科学家们加速发现罕见疾病相关的基因。”NHGRI的负责人Eric D. Green博士说：“该技术可使研究者快速鉴定6000多种罕见疾病的基因突变，对于一直致力于了解这些疾病的生物学机理及改进治疗方案的研究者来说是相当重要的技术进步。”

    华盛顿大学的研究者对10个无亲缘关系Kabuki综合症患者外显子组进行了测序。之前研究者认为Kabuki综合症是由于单基因变异所引起的。研究者将10名患者的外显子与人类基因组序列进行比对试图寻找受累患者共同的变异。起初他们未有任何发现。

   进而研究者做出不同于原来的推测，他们认为Kabuki综合症可能是由多个基因引起的。在寻找这10名患者外显子组共同的基因新变异时，他们发现了9个患者外显子组中有3个相同基因发生了变异，8个患者外显子组中有6个相同基因发生了变异，在7个患者外显子组中有16个相同基因发生了变异。

   无法对这些候选基因进行明确分类，研究者通过主观评定患者与Kabuki综合症特征相符情况对每个Kabuki综合症病案进行了分类。他们同时检测了导致功能丧失的特异基因变异。
综合分析的结果指向了MLL2基因。

    研究者在四个高等级病案以及另外三个病案中发现新变异可导致MLL2基因功能丧失。这些变异是无义突变和移码突变。无意突变置换了基因密码的一个单核苷酸，移码突变则导致了该基因四个核苷酸缺失。

    在这些病案中，每个无义突变和移码突变均生成了一种截短的无功能的蛋白。MLL2基因编码一种调控染色质的重要蛋白。这种蛋白帮助将DNA包装成紧密形式，使得染色体容纳于细胞核中。染色质结构改变关系着DNA的复制和基因开启或关闭。

    研究者发现MLL2基因后，进一步采用传统高精密度Sanger DNA测序技术对其测序，
鉴定了其他可导致MLL2基因功能丧失的变异体。最终研究者能够发现在10个患者外显子组中有9个存在MLL2基因突变。

    这一发现在另外43个Kabuki综合症病例中用Sanger测序方法进一步得到验证。在43个病例中有26个发现有新型MLL2变异体。最终在另外53个病例的35位患者中（66%的百分比）发现了33个不同的MLL2变异体。研究者同时对12个病案的患者进行两两比较发现每个受累患者基因组均有新的互不相同的变异。

    “我们的发现表明MLL2基因的改变是Kabuki综合症的主要原因”华盛顿大学医学院基因组学副教授Jay Shendure博士说。

     “我们很清楚有其他基因的变异体导致了Kabuki综合症，几乎有三分之一的病例没有MLL2突变，”华盛顿大学医学院小儿科系Michael Bamshad博士说：“为了找到这些基因，我们还需要对其他外显子组进行测序，需要更多具有Kabuki综合症明显特征的而无MLL2突变的的病案。”

（生物通：何嫱）