《Nature》：发育异常与一种特异基因组结构有关

来自科罗拉多大学、麻萨诸塞州大学和麻省理工学院Whitehead研究所的研究人员组成的一个研究小组发现Meditor和cohesin可形成一种特殊的基因组结构调控基因表达，与多种神经发育异常有关。

　　

    生物通报道  来自科罗拉多大学、麻萨诸塞州大学和麻省理工学院Whitehead研究所的研究人员组成的一个研究小组声称他们发现人体内每种细胞类型均存在一种独特的基因组结构，这种独特的结构对基因起调控作用。组成这种基因组结构的蛋白复合物可调控基因转录及活性状态，与多种发育异常疾病有关。

    “这一发现使得我们对于几种神经及发育异常疾病包括Opitz-Kaveggia综合症、Lujan综合症和Cornelia de Lange综合症的病因有了新的认识，”Whitehead研究所研究人员Richard Young说：“我们对基因的调控机制有了新的了解。”

    该研究论文在线刊登在《Nature》杂志上。Young的研究小组认为在细胞特异性基因的起始端形成了一个DNA loop结构可激活这些基因的表达。各种细胞例如皮肤细胞、神经细胞或是胚胎干细胞均有自己的基因表达程序维持基因活性状态。调控因子和基因表达元件分别与DNA启动子和增强子结合，激活基因表达。蛋白复合物Meditor和cohesin促进和维持这种接触，并形成细胞类型特异性的DNA loops。

    “这真让人感到惊讶，”Young说：“我们实验室一直在破解调控基因表达和活性状态的机制。我们原来认为DNA loop可能位于某些基因的起始端，我们没预料到是通过这些复合物形成的loop激活细胞特异性基因。”

    DNA loop结构可以影响细胞特异性基因的激活，从而使得细胞丧失正常状态。事实上，蛋白复合物Meditor和cohesin发生突变确实将影响细胞特异性基因DNA loop形成，导致各种发育综合症和疾病。

    Young实验室的博士后研究人员以及该文章的共同第一作者Michael Kagey, Jamie Newman和 Steve Bilodeau称发现基因组DNA loop结构并不是他们的最初目的。他们在寻找胚胎干细胞维持细胞活性决定基因时，发现Meditor和cohesin定位于活性细胞特异性基因上。Meditor在过去的研究中被证实在基因激活中发挥作用，而cohesin则可以将姐妹染色单体凝聚在一起。

    Newman称他们没想过Meditor和cohesin形成了一种新型复合物，在活性细胞特异性基因上生成稳定的DNA loops结构。

当研究者们在胚胎干细胞中敲除Meditor或cohesin，细胞就会丧失它的干细胞特性，开始转化为其他细胞类型。

    “这一发现使得我们重新了解细胞是如何维持细胞状态的，”Kagey说：“我们相信在对于不同的细胞类型不同的基因，Meditor和cohesin的功能就是形成这样一种细胞特异性DNA结构，维持细胞状态。没有这个结构，细胞就不能维持正常的细胞状态。”

    Bilodeau同意Kagey的观点。“如果在胚胎干细胞Meditor或cohesin功能丧失，细胞就不能维持正常的细胞状态，从而发生不适当的细胞分化” Bilodeau说：“发育缺陷的患者都有可能存在Meditor或cohesin突变。”

    许多cohesin缺陷的Cornelia de Lange综合症的患者都存在大量的发育缺陷包括严重的智力障碍、骨骼异常、身材矮小及胃肠功能紊乱等。而存在Meditor缺陷的患者则有各种各样的神经系统缺陷。“

    “我们希望更多了解细胞特异性基因的调控机制，从而为Meditor和cohesin突变患者开发出新的治疗方案。”Bilodeau说。

（生物通：何嫱）

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Nature advance online publication 18 August 2010 | doi:10.1038/nature09380; Received 10 May 2010; Accepted 30 July 2010; Published online 18 August 2010

Mediator and cohesin connect gene expression and chromatin architecture

Michael H. Kagey, Jamie J. Newman, Steve Bilodeau, Ye Zhan, David A. Orlando, Nynke L. van Berkum, Christopher C. Ebmeier, Jesse Goossens, Peter B. Rahl, Stuart S. Levine, Dylan J. Taatjes, Job Dekker & Richard A. Young

Transcription factors control cell-specific gene expression programs through interactions with diverse coactivators and the transcription apparatus. Gene activation may involve DNA loop formation between enhancer-bound transcription factors and the transcription apparatus at the core promoter, but this process is not well understood. Here we report that mediator and cohesin physically and functionally connect the enhancers and core promoters of active genes in murine embryonic stem cells. Mediator, a transcriptional coactivator, forms a complex with cohesin, which can form rings that connect two DNA segments. The cohesin-loading factor Nipbl is associated with mediator–cohesin complexes, providing a means to load cohesin at promoters. DNA looping is observed between the enhancers and promoters occupied by mediator and cohesin. Mediator and cohesin co-occupy different promoters in different cells, thus generating cell-type-specific DNA loops linked to the gene expression program of each cell.