Cell封面：奏响p53乐章

　　

生物通报道：来自哈佛大学医学院，麻省理工，斯坦福大学等处的研究人员发现了一类受p53调控的新型长链非编码RNAs（large intergenic noncoding RNAs，lincRNAs），这无论是对于p53这一明星基因的研究，还是长链非编码RNAs的分析都提供了重要的信息。这一研究成果公布在Cell杂志封面上。

领导这一研究的是著名的青年科学家John Rinn，John Rinn博士致力于RNA的研究，2009年被评为美国国内撼动科学界的青年英才。这位科学界的成长颇为曲折：滑板和滑雪曾占据了他的所有，直至在美国明尼苏达大学就读期间，他才开始把自己沉浸在生物课堂里并且逐渐意识到他不仅在科学方面有天赋，而且实际上他还非常喜欢科学。

John Rinn博士发现了成千上万种的新的形式的RNA，而这些RNA被称作大量插入的非编码RNA或者LINCs，后来证明，这些新发现的RNA在调节基因上面扮演的绝不仅仅是一个辅助的角色，或者更像是直接在导演着整部戏。

在最新的这篇文章中，John Rinn博士研究组与其它同事一道发现了一类受p53调控的新型长链非编码RNAs，所谓长链非编码RNAs是一类转录本长度超过200nt的RNA分子，它们并不编码蛋白，而是以RNA的形式在多种层面上（表观遗传调控、转录调控以及转录后调控等）调控基因的表达水平。

（Cell封面：当p53在体内被激活后，就好似变成了一位乐队指挥，调控许多细胞功能执行者的激活与失活，其中长链非编码RNAs（lincRNAs）在p53应答过程中扮演了重要的转录平衡调控角色）

lincRNAs起初被认为是基因组转录的“噪音”，是RNA聚合酶II转录的副产物，不具有生物学功能。然而，近年来的研究表明，lincRNAs参与了X染色体沉默，基因组印记以及染色质修饰，转录激活，转录干扰，核内运输等多种重要的调控过程，lincRNAs的这些调控作用也开始引起人们广泛的关注。

针对lincRNAs的研究是近几年的事情，而针对p53的研究已经有30年历史。这30年p53从一种肿瘤病毒蛋白，发展为一个庞大的基因家族；从一种抑癌基因，发展到几十种抑癌基因群体；从一条单一细胞通路，发展成多种细胞信号网络；从一种促细胞凋亡的功能，发展出生长、生殖、发育、代谢、增殖、转移、免疫、转录、调控、干细胞等无数功能；从与肿瘤相关，发展与心血管、代谢、遗传、神经、免疫、老化等多学科、多疾病相关。

这项研究发现了p53对lincRNAs的调控作用：可以提高lincRNA-P21的表达量，之后这一小分子将与蛋白hnRNP-K结合，再调控下游其它基因的表达。这项研究说明lincRNA能形成一定的二级结构，并参与到蛋白活性调控中来。

去年John Rinn博士研究组就发现了大量lincRNAs，这些lincRNAs对生命体的健康以及疾病都具有重要的影响意义，其中包括，对癌症，免疫信号和干细胞生物学特性都具有影响意义。

以前经典的基因组学理论认为，人类和小鼠的基因组可编码大型的RNA分子，这些大型的RNA在进化上并不属于保守型，由于多变，科学家们认为这些大型的RNA分子并没有生物学功能，将其比喻为只是基因组上的“杂音”。然而，新发现的lincRNAs（1000多种）却是一种进化上保守的RNA分子，并且最令人惊讶的是它还具有多种生物功能。

（生物通：张迪）

原文摘要：

A Large Intergenic Noncoding RNA Induced by p53 Mediates Global Gene Repression in the p53 Response

Highlights
Several lincRNAs are regulated by p53
LincRNA-p21 is a bona fide p53 transcriptional target
LincRNA-p21 mediates global gene repression and apoptosis in the p53 pathway
LincRNA-p21 represses gene targets through physical association with hnRNP-K
Summary
Recently, more than 1000 large intergenic noncoding RNAs (lincRNAs) have been reported. These RNAs are evolutionarily conserved in mammalian genomes and thus presumably function in diverse biological processes. Here, we report the identification of lincRNAs that are regulated by p53. One of these lincRNAs (lincRNA-p21) serves as a repressor in p53-dependent transcriptional responses. Inhibition of lincRNA-p21 affects the expression of hundreds of gene targets enriched for genes normally repressed by p53. The observed transcriptional repression by lincRNA-p21 is mediated through the physical association with hnRNP-K. This interaction is required for proper genomic localization of hnRNP-K at repressed genes and regulation of p53 mediates apoptosis. We propose a model whereby transcription factors activate lincRNAs that serve as key repressors by physically associating with repressive complexes and modulate their localization to sets of previously active genes.