《Science》：面肩肱型肌营养不良症新遗传模型

最近一项由美国国立卫生研究所资助的研究提出了面肩肱型肌营养不良症新遗传模型，其研究成果出版在最新一期《Science》杂志上。

　　

    生物通报道  面肩肱型肌营养不良症（FSHD）是一种遗传性肌肉疾病，其发病率约为1/20,000，受其影响最严重的是脸、肩和上臂等部位的肌肉。虽然它不会危及生命，但可导致患者逐渐丧失活动能力。例如面部肌无力会使FSHD患者出现咀嚼和说话困难。

    “直到现在研究者对于FSHD发病机制仍知之甚少，因而无法开发出除对症治疗之外有效的治疗。”国立神经疾病和中风研究所（NINDs）项目负责人John Porter博士说：“在研究中我们提出了一个疾病模型，将所有复杂的发现联系起来。研究者通过它可以检测新的理论和开发有潜力的新疗法。”

    在20世纪90年代初，研究者们发现FSHD与4号染色体的一段DNA序列缺失有关。专家们当时预言将在不久之后发现一个或更多FSHD相关基因，但是随着一系列候选基因的出现，尚未有一个被证实在疾病中发挥关键作用。

    2002年荷兰莱顿大学Silvere van der Maarel博士领导的研究小组对该疾病研究发现使得一切更加扑朔迷离。研究人员发现4号染色体上DNA序列的缺失并不足以引起FSHD。只有4号染色体上同时存在DNA序列缺失以及其他序列变异时疾病才会发生。该研究得到美国国立卫生研究所、面肩肱型肌营养不良协会和肌肉萎缩症协会资金资助。

    新研究提出了一个疾病模型，将以前的研究发现综合在了一起。该研究是由van der Maarel博士与西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心Stephen Tapscott, M.D博士和纽约罗切斯特大学医学中心的Rabi Tawil, M.D合作完成。

    在4号染色体的末端存在一段重复DNA序列，称之为串联重复序列。该区域正常包含10-100个DNA重复单位，但是大多数FSHD患者该序列比较短，不超过10个重复。每个重复序列中都包含一个DUX4基因。

    研究者发现FSHD患者的DUX4基因生成了对肌肉细胞有害的RNA。该RNA是发挥关键功能DNA的姐妹分子。研究者还发现4号染色体上的变异是非常重要的，因为他们可以影响DUX4 RNA的稳定性。FSDH患者染色体变异使得RNA加上了一个称为poly(A)尾的延伸片段。连接的poly(A)尾使得RNA更加稳定从而更有可能引起细胞损伤。

    研究者构建了包含短重复序列与4号染色体各种变异的DNA载体。他们将这些载体导入肌肉细胞，分析4号染色体变异如何影响DUX4 RNA水平。他们也对有着独特的染色体重排FSHD家族进行了研究，证实所有的FSHD家族都有编码poly(A)尾的序列。

    在另一组试验中，他们发现他们能够在FSHD个体肌肉细胞中检测到DUX4 RNA，但在未受累个体中却未检测到。从前的研究证实DUX4可以导致肌肉细胞死亡

    “这一研究证明了DUX4 RNA有可能是面肩肱型肌营养不良症的关键因子。还需要进一步的研究确定它的作用，以及它如何发挥沉默效应的。”Tapscott说。

（生物通：何嫱）

生物通原文出处推荐
Science DOI: 10.1126/science.1189044

A Unifying Genetic Model for Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy

Richard J. L. F. Lemmers, Patrick J. van der Vliet, Rinse Klooster,Sabrina Sacconi, Pilar Camaño, Johannes G. Dauwerse, Lauren Snider, Kirsten R. Straasheijm, Gert Jan van Ommen, George W. Padberg,6 Daniel G. Miller, Stephen J. Tapscott, Rabi Tawil, Rune R. Frants, Silvère M. van der Maarel1

Facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) is a common form of muscular dystrophy in adults that is foremost characterized by progressive wasting of muscles in the upper body. FSHD is associated with contraction of D4Z4 macrosatellite repeats on chromosome 4q35, but this contraction is pathogenic only in certain "permissive" chromosomal backgrounds. Here, we show that FSHD patients carry specific single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the chromosomal region distal to the last D4Z4 repeat. This FSHD-predisposing configuration creates a canonical polyadenylation signal for transcripts derived from DUX4, a double homeobox gene of unknown function that straddles the last repeat unit and the adjacent sequence. Transfection studies revealed that DUX4 transcripts are efficiently polyadenylated and are more stable when expressed from permissive chromosomes. These findings suggest that FSHD arises through a toxic gain of function attributable to the stabilized distal DUX4 transcript.