Nature: 腺病毒失活p53新机制

萨克生物研究所一个研究小组证实腺病毒是通过两种完全不同的机制逃逸p53信号，为新型靶向性肿瘤治疗指明了新道路。这一研究成果发表在《Nature》杂志上。

　　

    生物通报道  萨克生物研究学院的研究者利用可避开细胞自杀程序的腺病毒发现了一种新机制可用于解释肿瘤抑制基因是如何在肿瘤细胞中发生沉默的，为新型靶向性肿瘤治疗指明了道路。这一研究成果发表在《Nature》杂志上。

    当细胞处于压力下，肿瘤抑制基因p53可以激活一系列下游分子启动内在的“自毁”机制清除病毒感染或是来自于机体的异常细胞。感冒腺病毒可像肿瘤细胞一样使p53信号失活从而成功繁殖。

    “并没有直接使p53失活，腺病毒通过靶向基因组而使“基因组监护”无力。”分子和细胞生物学实验室的副教授、该研究的负责人Clodagh O'Shea博士解释道：“它使p53靶向基因发生凝缩从而不能被激活。”

    p53肿瘤抑制信号通路在大部分人类癌症中都是失活的，从而癌细胞能够逃避正常生长控制。目前还没有基于p53丧失的靶向性肿瘤治疗方法。

    “我们所从事的靶向治疗都是以失活致癌基因的小分子为基础，但是癌症并不仅是通过获得生长促进基因而产生的。”O'Shea说。“肿瘤抑制因子的丧失也是非常重要的。最大的问题是你如何靶向已经不再存在的物质？”

    腺病毒似乎能为此提供答案。腺病毒携带的病毒蛋白E1B-55K，可结合和降解感染细胞的p53。无E1B-55K失活p53，腺病毒就只能在p53缺乏的肿瘤细胞中复制，然后裂解宿主细胞释放成千上万的病毒颗粒，下一代病毒继续寻找肿瘤细胞而对正常细胞不造成伤害。

    “这使得腺病毒成为了癌症溶瘤治疗的完美候选载体，”O'Shea说：“但是我们的研究结果却与预期的发生了偏离。尽管这些病毒发挥了作用，但是让人惊讶的是患者的反应并没有与肿瘤中的p53状态关联起来。”O'Shea说。带着浓厚的兴趣，她和她的研究小组继续对这项意外的发现进行了追踪。

    该研究的共同第一作者，研究助理Conrado Soria博士很快发现E1B-55K只是整个事件的“主角”之一。“E1B-55突变病毒不能在正常细胞内复制不是因为病毒不能降解p53,”他解释道。

    在无压力的正常细胞中，p53因为快速降解而低水平存在。当DNA损伤，致癌基因激活或是感染DNA病毒时，p53的降解被终止导致p53蛋白积聚。p53增高从而激活p53的靶基因，导致细胞周期阻滞或是诱导凋亡。

    正如前面所述， p53积聚的正常细胞被E1B-55突变腺病毒感染时，不能激活它的靶基因开启细胞凋亡途径是因为腺病毒携带着另一种蛋白E4-ORF3，它通过完全不同的机制使P53检查点失效。

    没有直接使p53失活，这个小蛋白通过修饰染色质阻止了p53与靶基因结合。 “这些修饰使得部分染色体凝聚成所谓的异染色质，掩盖了p53靶基因的调控区域，”该论文的共同第一作者大学生Fanny E. Estermann说“通路被阻断了，p53不能启动凋亡。”

    O'Shea希望能继续研究从而揭示高水平的野生型p53在肿瘤中失活以及癌症细胞中肿瘤抑制基因位点发生异常沉默的机制。“这项工作表明，在腺病毒感染中的p53失活是一个比以前所认为的更为复杂的过程，并且也许还有可能在这一体系被更全面了解之后来开发真正的p53选择性抗肿瘤病毒疗法。

(生物通：何嫱）

生物通推荐原文出处

Nature doi:10.1038/nature09307

Heterochromatin silencing of p53 target genes by a small viral protein

Conrado Soria,Fanny E. Estermann,Kristen C. Espantman& Clodagh C. O’Shea
The transcription factor p53 (also known as TP53) guards against tumour and virus replication and is inactivated in almost all cancers. p53-activated transcription of target genes is thought to be synonymous with the stabilization of p53 in response to oncogenes and DNA damage. During adenovirus replication, the degradation of p53 by E1B-55k is considered essential for p53 inactivation, and is the basis for p53-selective viral cancer therapies. Here we reveal a dominant epigenetic mechanism that silences p53-activated transcription, irrespective of p53 phosphorylation and stabilization. We show that another adenoviral protein, E4-ORF3, inactivates p53 independently of E1B-55k by forming a nuclear structure that induces de novo H3K9me3 heterochromatin formation at p53 target promoters, preventing p53–DNA binding. This suppressive nuclear web is highly selective in silencing p53 promoters and operates in the backdrop of global transcriptional changes that drive oncogenic replication. These findings are important for understanding how high levels of wild-type p53 might also be inactivated in cancer as well as the mechanisms that induce aberrant epigenetic silencing of tumour-suppressor loci. Our study changes the longstanding definition of how p53 is inactivated in adenovirus infection and provides key insights that could enable the development of true p53-selective oncolytic viral therapies.