山中伸弥最新PNAS文章发现iPS培养新方法

【字体: 时间:2010年08月05日 来源:生物通

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  来自日本京都大学,日本科学技术振兴机构(Japan Science and Technology Agency,简称JST)的研究人员发现了避免iPS细胞癌变的新培养方法,这对于iPS技术而言是一项重要突破。这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》PNAS杂志上。

  

生物通报道:来自日本京都大学,日本科学技术振兴机构(Japan Science and Technology Agency,简称JST)的研究人员发现了避免iPS细胞癌变的新培养方法,这对于iPS技术而言是一项重要突破。这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》PNAS杂志上。

领导这一研究的是iPS技术的创始人之一日本京都大学的山中伸弥博士,其出生于日本大阪府,日本医学家,京都大学教授,大阪市立大学医学博士(1993年)。2008年获颁邵逸夫生命科学与医学奖。

多能干细胞(Pluripotent stem cell,Ps)是当前干细胞研究的热点和焦点。它可以分化成体内所有的细胞,进而形成身体的所有组织和器官。因此,多能干细胞的研究不仅具有重要的理论意义,而且在器官再生、修复和疾病治疗方面极具应用价值。但是过去认为多能干细胞只能从人胚胎中获得。2007年,美国和日本科学家发现,应用人和鼠的正常皮肤细胞,导入KLF4、OCT4、SOX2和C-MYC四种基因,即可由正常体细胞转化成多能干细胞。这种基因诱导而产生的多能干细胞称为诱导多能干细胞(iPs),除了皮肤细胞,其他体细胞也可以产生iPs。

可以说多能干细胞研究和应用将会成为21世纪最伟大的医学生物学成就之一。然而,iPS从研究理论走向临床应用还有很艰难的路要走。现阶段,iPS临床应用所遭遇的瓶颈是:1.诱导转化成iPS的效率过低。2. C-MYC 和KLF4两基因具有致癌性。iPS所面临的这两个问题是制约iPS临床应用的最大问题。

山中伸弥研究组之前曾培育出36种不同细胞来源的iPS细胞,接下来分别将这些重新编程的多能干细胞细胞诱导成神经细胞secondary neurospheres (SNS),将这些神经细胞植入小鼠的大脑观察小鼠的致癌性。

研究人员发现不同来源的iPS在致癌性上有很大的差异。致癌性最低的是:胚胎干细胞和胚胎成纤维细胞来源的iPS细胞,仅有8%出现致癌性。而来自小鼠尾巴皮肤细胞的iPS细胞致癌性最高,达到83%。而如果iPS细胞来自成年小鼠的胃细胞,其体内没有出现肿瘤。

为了解决这个问题,在最新的这项研究中,研究人员发现在培育iPS细胞的时候,使用基因“L-Myc”代替基因“c-Myc”,可大幅降低iPS细胞癌变的风险,从而有效生成安全的iPS细胞。

研究人员发现基因“L-Myc”的结构与“c-Myc”非常相近。为了比较两种基因的功能,研究人员分别把这两种基因搭配其他3种基因一起植入实验鼠体细胞中,培育出iPS细胞。然后再令iPS细胞分化成生殖细胞,并培育出实验鼠。约两年后,用含“c-Myc”基因的iPS细胞培育的实验鼠有70%以上出现了肿瘤,而利用“L-Myc”基因的则几乎未发现肿瘤。

而且新方法培育iPS细胞的效率也比较高。与使用原先的培育方法相比,使用新方法可使实验鼠体细胞转化为iPS细胞的比例提高到4倍左右,人类体细胞转化为iPS细胞的比例提高到3倍左右。与只植入其他3种基因相比,使用新方法iPS细胞分化成实验鼠生殖细胞的比例约是前者的5倍。

(生物通:万纹)

原文摘要:

Promotion of direct reprogramming by transformation-deficient Myc

Induced pluripotent stem cells (iPSCs) are generated from mouse and human fibroblasts by the introduction of three transcription factors: Oct3/4, Sox2, and Klf4. The proto-oncogene product c-Myc markedly promotes iPSC generation, but also increases tumor formation in iPSC-derived chimeric mice. We report that the promotion of iPSC generation by Myc is independent of its transformation property. We found that another Myc family member, L-Myc, as well as c-Myc mutants (W136E and dN2), all of which have little transformation activity, promoted human iPSC generation more efficiently and specifically compared with WT c-Myc. In mice, L-Myc promoted germline transmission, but not tumor formation, in the iPSC-derived chimeric mice. These data demonstrate that different functional moieties of the Myc proto-oncogene products are involved in the transformation and promotion of directed reprogramming.

作者简介:

山中伸弥(1962年-),出生于日本大阪府,日本医学家,京都大学教授,大阪市立大学医学博士(1993年)。2008年,获颁邵逸夫生命科学与医学奖。


简历
大阪教育大学附属高等学校天王寺校舍毕业
1987年 3月:神户大学医学院毕业
1987年7月:国立大阪病院临床研修医
1993年 3月:大阪市立大学医学研究科博士毕业
1993年4月:格拉斯通研究所(Gladstone Institute)博士研究员
1996年 1月:日本学术振兴会特别研究员
1996年10月:大阪市立大学医学部助手(药理学教室)
1999年12月:奈良先端科学技术大学院大学遗传因子教育研究中心助理教授
2003年 9月:升任奈良先端科学技术大学院大学遗传因子教育研究中心教授
2004年10月:京都大学再生医科学研究所(Institute for Frontier Medical Sciences)教授(再生诱导研究分野)[1]
2008年 1月:京都大学物质-细胞统合系统据点iPS细胞研究中心长

奖项及殊荣
2007年 Meyenburg Award(Meyenburg基金会 [Meyenburg Foundation]/德国癌症研究中心 [German Cancer Research Center, DKFZ])(德国)
2008年 《时代》杂志“世界百大影响力人物”(The World's Most Influential People)(美国)
2008年 Robert-Koch-Preis(德国)
2008年 科学技术特别奖(日本)
2008年 邵逸夫生命科学与医学奖(香港)
2009年 拉斯克基础医学研究奖(美国)

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