著名华裔科学家接连发表Cell，Science文章

　　

生物通报道：来自加州大学洛杉矶分校，湘潭大学等处的研究人员利用低温电子显微镜技术（cryoEM）揭示了腺病毒准确的原子分辨的三维结构和其蛋白质网络的相互作用，这一研究为世界各地试图修饰腺病毒用于疫苗和癌症基因治疗的研究者提供了关键的结构信息。这一研究成果公布在Science杂志上。

文章的通讯作者是加州大学洛杉矶分校纳米机器电子成像中心主任，加州大学洛杉矶分校微生物学、免疫学和分子遗传系及加州纳米系统研究所周正洪（Z.Hong Zhou）教授，这位国际上著名的利用冷冻电镜技术进行生物大分子复合物结构研究的年轻科学家主要研究方向是利用冷冻电镜技术对病毒和大分子复合物进行高分辨结构和功能研究，已在Science，Nature，PNAS，Curr. Opin. Struct. Biol.，J.virology等国际知名杂志发表多篇论文。

CryoEM使高分辨率的生物结构重建成为可能，因为水中的样本可直接成像。x -射线结晶照相技术与之相反（传统的原子分辨生物结构模型技术）。研究者需要复制样品的晶体结构，然后用衍射技术获得晶体结构。该技术有限制性，因为制作所有蛋白质的晶体机构很困难，用于x射线的结晶样品需要很纯和均一，大的复杂的结晶不能进行高分辨率衍射，这些限制导致使用x -射线结晶照相不能得到腺病毒表面关键领域高分辨率的生物结构重建。

纳米技术其中一个重要的难点就是不能实实在在的看到研究对象的作用方式。例如病毒小于光波长度，标准的光学显微镜看不见其生物结构，利用其他成像技术也很难捕捉到它。而在这篇文章中，研究人员cryoEM技术不仅能看见病毒，并且可对病毒进行修饰使其能够向病变部位递送药物。

研究人员揭示了腺病毒准确的原子分辨的三维结构和其蛋白质网络的相互作用。该发现为世界各地试图修饰腺病毒用于疫苗和癌症基因治疗的研究者提供了关键的结构信息。修饰病毒用于基因治疗，研究者需要去除致病的DNA，用药物替代，还要利用病毒的外壳。腺病毒经过数百万年的进化，非常适合用作传递媒介。

除此之外，周正洪研究组还与中科院武汉病毒所水生病毒及结构与功能研究学科组合作，发现了无包被病毒在入侵细胞的过程中膜穿透蛋白的新机制，这一研究为解析此类病毒入侵细胞的特点，以及相关病毒性疾病的防治提供了重要信息。这一研究成果公布在Cell的封面上。

无包膜病毒为了能进入细胞，需要经由一个休眠到初免的过程，但是相对与包被病毒，比如流感病毒，科学家们对于无包膜病毒的膜侵入机制了解的并不多。

在这项合作研究中，研究人员以无包膜的双链RNA病毒——草鱼呼肠孤病毒（Grass Carp Reovirus, GCRV）为研究模型，采用单颗粒低温冷冻电子显微技术构建了GCRV感染性亚病毒颗粒（ISVP）高分辨率的原子模型，此模型包括膜穿透蛋白VP5和三种核心蛋白的6种构象异构体近5000个蛋白残基，突破性地揭示了病毒入侵过程中膜穿透蛋白由静息(dormant)状态到起动（Priming）状态转换的动态过程。这一创新性发现为进一步研究病毒入侵机制以及相关病毒性疾病的防治提供了重要的依据。

一直以来，科学家们对于包膜病毒细胞进入的膜融合机制的研究已经十分深入，但是对于无包膜病毒的细胞入侵机制却知之甚少。隶属于武汉病毒所病毒学国家重点实验室的水生病毒及结构与功能学科组主要的研究方向是以水生生物病毒－草鱼呼肠孤病毒(Grass Carp Reovirus,GCRV)为研究模型，进行包括人类、哺乳动物、水生动物、植物、昆虫的dsRNA病毒的基因组与衣壳蛋白的结构与功能比较研究，探讨dsRNA病毒内源性转录复制机理以及病毒外衣壳蛋白在侵染过程中与宿主细胞的相互作用。

目前，相关研究工作正进一步推进与展开。通过构建突变的外衣壳蛋白基因重组克隆，在体外表达带有功能位点突变的外衣壳蛋白及进行与核衣壳的体外包装，以期对无包膜病毒进入细胞的分子机制获得更深入的了解，最终达到阻断病毒感染的目的。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Atomic Structure of Human Adenovirus by Cryo-EM Reveals Interactions Among Protein Networks

Construction of a complex virus may involve a hierarchy of assembly elements. Here, we report the structure of the whole human adenovirus virion at 3.6 angstroms resolution by cryo–electron microscopy (cryo-EM), revealing in situ atomic models of three minor capsid proteins (IIIa, VIII, and IX), extensions of the (penton base and hexon) major capsid proteins, and interactions within three protein-protein networks. One network is mediated by protein IIIa at the vertices, within group-of-six (GOS) tiles—a penton base and its five surrounding hexons. Another is mediated by ropes (protein IX) that lash hexons together to form group-of-nine (GON) tiles and bind GONs to GONs. The third, mediated by IIIa and VIII, binds each GOS to five surrounding GONs. Optimization of adenovirus for cancer and gene therapy could target these networks.

作者简介：

周正洪（Z.Hong Zhou）教授目前是加州大学洛杉矶分校纳米机器电子成像中心主任，加州大学洛杉矶分校微生物学、免疫学和分子遗传系及加州纳米系统研究所的教授。从2000年开始就一直担任生科院生物物理专业分子病毒学和分子生物物理学客座教授，并在该专业招收研究生，已帮助该专业培养了多名博士和硕士生。

周正洪教授是国际上著名的利用冷冻电镜技术进行生物大分子复合物结构研究的年轻科学家，其主要研究方向是利用冷冻电镜技术对病毒和大分子复合物进行高分辨结构和功能研究，已在Science，Nature，PNAS，Curr. Opin. Struct. Biol.，J.virology等国际知名杂志发表论文70多篇，其中有10多篇为这些著名杂志的封面文章。他与我院张景强教授合作获得的3.88埃分辨率的家蚕质多角体病毒的结构（Nature 453, 415-419）是目前世界上利用冷冻电镜技术获得的最好分辨率的病毒结构。

多年来，周正洪教授一直非常支持我校在大分子结构和功能方面的研究工作，不但帮助在美国他的实验室培养我校的研究生，而且还每年来我校进行指导，为我校冷冻电镜技术的提高和结构生物学的发展做出了杰出的贡献。