加州大学，上海生科院发Nature Medicine解析糖合成

　　

生物通报道：来自美国加州大学圣地亚哥分校，中科院上海生命科学研究院等处的研究人员发现了生物钟调节体内糖合成的分子机制，这为防治2型糖尿病疾病提供了一个全新的靶点。这一研究成果公布在《Nature Medicine》杂志上。

在这篇文章中，美国加州大学圣地亚哥分校Eric Zhang和刘浥作为共同第一作者，分别在Dr. Steve Kay(UCSD)和Dr. Marc Montminy (Salk Institute)实验室共同完成。刘浥组的博士生孙秀杰参与该研究。

临床研究发现生物节律紊乱会导致患2型糖尿病几率上升，但具体的分子机制尚不清楚。在哺乳动物体内，肝糖异生是最主要的葡萄糖产生途径，对调节血糖平衡起着至关重要的作用。而肝糖异生基因的异常上调是导致2型糖尿病人空腹高血糖的主因，并且在胰岛素抵抗的发生发展中起着重要作用。早期研究显示，肝糖异生基因的表达是随生物节律变化的，然而生物钟如何调控肝糖异生基因仍是未知。

最新的研究解析了生物钟转录抑制因子CRY1调控CREB/CRTC2介导的肝糖异生基因表达。CREB/CRTC2是参与调控肝糖异生基因表达的主要转录因子之一。研究者们首先利用动物实验充分证明生物节律能够调节CREB/CRTC2的活性以及其介导的肝糖异生基因表达，而后进一步通过分子、细胞实验揭示了在肝细胞中，生物钟转录抑制因子CRY1能够阻止细胞内cAMP的产生来抑制CREB/CRTC2活性从而最终的降低葡萄糖合成。

之后研究人员发现在肝脏中过表达CRY1能够明显改善2型糖尿病肥胖小鼠（db/db小鼠）的胰岛素敏感性。通过对体内生物钟调控糖代谢机制的初步阐明，上述研究为防治2型糖尿病疾病提供了一个全新的靶点。

近期有关糖尿病的治疗最受瞩目的是葛兰素史克公司生产的糖尿病药物文迪雅从欧洲退市，而在美国也被限制使用。美国药管局当要求葛兰素史克公司召集独立科学家，评估一项临床试验中有关文迪雅风险的关键内容，这项临床试验主要研究文迪雅及糖尿病标准药物与心血管疾病的关联。美国药管局同时要求葛兰素史克公司停止进行一项临床测试，这项临床测试的目的是比较文迪雅和日本武田制药公司的糖尿病药物艾可拓的优劣。

今后在美国文迪雅只能用于两类人群：无法通过使用其他药物控制血糖的Ⅱ型糖尿病患者以及目前正在使用文迪雅且效果良好的患者。美国药管局局长在一份声明中表示，该局仔细权衡使用文迪雅的利弊后，决定采取上述保护消费者的行动。

（生物通：万纹）

作者简介：

刘浥 博士 研究员
2型糖尿病和肥胖的分子病理研究组组长


个人简介：
刘浥博士1997年本科毕业于复旦大学遗传系，2004年于美国加利福尼亚大学河滨分校(UCR)生物医学科学系获得博士学位，随后分别在美国UCR和Salk研究所从事博士后研究。2009年底受聘于中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所任研究员和研究组长。

研究领域：
主要运用分子细胞生物学和动物模型探索肥胖相关疾病(特别是二型糖尿病)的病理分子机制。目前主要在转录，后转录以及蛋白质修饰水平上研究肝脏中的糖和脂的代谢机理及其在二型糖尿病发病机理中所扮演的角色。此外，本组还将从事小分子筛选试图寻找潜在药物改善二型糖尿病人的糖脂代谢，特别是增强病人的胰岛素。

近期论文：

Liu Y*, Dentin R*, Chen D*, Hedrick S, Ravnskjaer K, Schenk S, Milne J, Meyers DJ, Cole P, Yates JR 3rd, Olefsky J, Guarente L, Montminy M. A fasting inducible switch modulates gluconeogenesis via activator/coactivator exchange. (2008) Nature, 456, 269-73.

Dentin R*, Liu Y*, Koo SH, edrick S, Vargas T, Heredia J, Yates JR 3rd, Montminy M. Insulin Modulates Gluconeogenesis via Inhibition of the Coactivator TORC2 (2007) Nature, 449(7160):366-9.

Liu Y, Montminy M. CAT in the HAT: catabolic inhibition by the histone acetyltransferase GCN5. (2006) Cell Metab. 3(6):387-8.

Liu Y*, Zhang Y*, Schmelzer K, Lee TS, Fang X, Zhu Y, Spector AA, Gill S, Morisseau C, Hammock BD, Shyy JY. (2005) The antiinflammatory effect of laminar flow: the role of PPARgamma, epoxyeicosatrienoic acids, and soluble epoxide hydrolase. Proc Natl Acad Sci U S A. 102(46):16747-52.
* These authors contributed equally to the manuscript and should be considered co-first authors.