Cell：胰岛素可调控蛋白质翻译

　　

    生物通报道  美国加州诺瓦托巴克老年研究所的研究人员发现了胰岛素影响细胞代谢和细胞存活的新机制。他们在秀丽线虫中证实细胞内胰岛素信号通过控制附着mRNA的核糖体的数目调控蛋白质的合成，从而使细胞能够更快速地对环境改变产生反应。论文发表在《Cell Metabolism》杂志上。

    “我们发现了胰岛素控制蛋白质合成的新机制，其中一些蛋白对于线虫的存活非常重要，”加州诺瓦托巴克老年研究所成员、第一作者Gordon Lithgow说：“从而为治疗老年病和糖尿病提供了一组新的靶点。”

    以前的研究证实通过胰岛素受体或其他胰岛素样受体激活的胰岛素样信号在线虫的衰老、应激反应和维持生命过程中发挥重要作用。科学家们认为胰岛素通常是基于转录水平调控基因表达也就是通过改变基因mRNA的拷贝数而调控蛋白质表达。现在Lithgow和他的同事证实胰岛素或许能够从翻译水平调控基因表达。

    Heidi Tissenbaum是马萨诸塞州大学医学院的一位分子遗传学家，他长期从事胰岛素样信号及衰老机制研究。Heidi Tissenbaum 认为：“这确实是一个较深入的研究，它使我们真正了解到胰岛素的作用机制，同时还推动了我们对于衰老机制的了解并为该研究开辟了新的方向。

    Lithgow的研究小组发现当线虫发生胰岛素样受体基因的缺失而导致胰岛素信号下降时，线虫能够更好地耐受高温压力，比正常的线虫存活得更长久。

    当研究人员用一种阻断基因转录的药物处理线虫时发现对它的热休克生存能力没有影响，表明胰岛素信号影响了其他从基因到蛋白质的信号途径。研究者于是将研究方向转向翻译调控。他们从线虫中获取了所有与核糖体连接的mRNA，发现多个核糖体可同时与一个mRNA转录子结合，从而同时合成多个蛋白质。他们根据核糖体的数目将mRNAs进行分类。

    在热应激条件下比较胰岛素信号正常和突变的线虫，研究小组发现有59个基因的核糖体结合模式存在显著差异，从而导致了蛋白质合成差异。“每个基因意味着一个新故事，每个基因都有可能对代谢产生影响，对应激耐受产生影响，甚至有可能对衰老产生了影响”Lithgow说。

    有趣的是在翻译水平上调控蛋白质表达明显比改变基因表达要快得多。论文的第二作者Aric Rogers说：“翻译调控比从转录水平调控基因表达要快得多。翻译是直接指向蛋白质合成。快速改变蛋白质合成意味着能更快地对环境变化或是创伤做出反应。”

    长期从事衰老相关的脑功能研究的俄克拉荷马州大学健康科学中心的神经内分泌学家William Sonntag说：“我认为它为这方面的研究开辟了新途径证实了确实有其他的途径可调控蛋白质的水平。

（生物通：何嫱）

生物通原文推荐
Cell Metabolism, Volume 12, Issue 3, 260-272, 8 September 2010 doi:10.1016/j.cmet.2010.08.004

Insulin-like Signaling Determines Survival during Stress via Posttranscriptional Mechanisms in C. elegans

Gawain McColl , Aric N. Rogers, Silvestre Alavez Alan E. Hubbard, Simon Melov, Christopher D. Link, Ashley I. Bush, Pankaj Kapahi and Gordon J. Lithgow

The insulin-like signaling (ILS) pathway regulates metabolism and is known to modulate adult life span in C. elegans. Altered stress responses and resistance to a wide range of stressors are also associated with changes in ILS and contribute to enhanced longevity. The transcription factors DAF-16 and HSF-1 are key effectors of the longevity phenotype. We demonstrate that increased intrinsic thermotolerance, due to lower ILS, is not dependent on stress-induced transcriptional responses but instead requires active protein translation. Translation profiling experiments reveal genes that are posttranscriptionally regulated in response to altered ILS during heat shock in a DAF-16-dependent manner. Furthermore, several novel proteins are specifically required for ILS effects on thermotolerance. We propose that lowered ILS results in metabolic and physiological changes. These DAF-16-induced changes precondition a translational response under acute stress to modulate survival.