癌基因专家：两大顶级杂志破解癌症迷题

　　

生物通报道：来自英国桑格研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）的Andrew Futreal博士是一位在癌症基因研究领域从事多年研究工作的科学家，他领导的科研小组多次获得了癌症研究的突破性进展，是全球癌症基因研究领域的前沿团队。近期这一团队接连在Nature，Cell杂志上发表文章，破解了癌症研究的两大迷题。

一直以来科学家们都希望能了解癌症是如何开始的，又是如何转移的，Futreal博士研究组利用全基因组外显子组测序这一新型技术对来自同一患者的原发胰腺癌，以及转移肿瘤进行了分析，从中发现了癌症开始与转移的奥秘。这一研究成果公布在Nature杂志上。

外显子是人类基因的一部分，包含着合成蛋白质所需要的信息。全部外显子，称为“外显子组”（exome），只占人类基因组的百分之一。由于这种测序方法测定外显子序列只需针对外显子区域的DNA即可，因此远比进行全基因组序列测序更简便、经济，目前吸引了许多科学家从事这方面的研究，成为了现阶段基因测序工作的重心之一。

在这篇文章中，研究人员利用这种技术分析原发胰腺癌和一种或多种转移肿瘤，结果发现肿瘤由截然不同的亚克隆组成，并确定了转移性癌症克隆在原发肿瘤内演化的演化图，并且估计了肿瘤发展的时间尺度。

基于这些数据他们估计，在胰腺肿瘤发生的开始和原发的、非转移性肿瘤的形成之间的平均时间为11.8年，而指示性转移克隆的出现另需6.8年。这些数据表明存在一个潜在很大的机会窗口，在此时段内也许有可能相对较早地检测出癌症来。

研究还利用新一代测序方法检测了13名胰腺癌患者的染色体重排。结果显示患者间存在相当大的异质性，表明在转移的发生过程中基因组不稳定和演化是持续存在的。研究人员还发现这些基因重排中超过一半存在于所有转移肿瘤和原发肿瘤中，因此这为在这种疾病的早期和晚期进行治疗干预提供了潜在的目标。

另外Futreal博士研究组还在Cell杂志上发文，找到了一种“急性癌症”的形成原因。传统理论认为癌症是人体经历成千上万次的细胞突变后，慢慢演化的结果。但是有时也会出现这种情况：有些人在体检时根本没发现癌症痕迹，但数月后突然就被诊断患上这种疾病了。

研究人员最初的目的是研究肿瘤中DNA重排的模式。然而随着测序工作逐步展开研究人员发现在某些肿瘤中大量的重排紧密地集中在基因组（通常是一条或几条染色体）的一些区域。于是研究人员开始质疑这些染色体是否是在一次突发事件中发生断裂，然后以一种“杂乱”的方式再度拼合到一起。

他们在肿瘤样品中发现了这一过程的标志事件，研究人员将其称之为染色体碎裂（chromothripsis）。在20-30%的癌症以及25%的骨癌中均可看到这一标志性的现象。研究人员通过对各种不同类型的肿瘤样品进行DNA测序后，证实当一次细胞危机引起几十个或数百个基因组重排时有可能会导致癌症突发。

（生物通：万纹）

原文摘要：

The patterns and dynamics of genomic instability in metastatic pancreatic cancer
　　　　　
Pancreatic cancer is an aggressive malignancy with a five-year mortality of 97-98%, usually due to widespread metastatic disease. Previous studies indicate that this disease has a complex genomic landscape, with frequent copy number changes and point mutations, but genomic rearrangements have not been characterized in detail. Despite the clinical importance of metastasis, there remain fundamental questions about the clonal structures of metastatic tumours, including phylogenetic relationships among metastases, the scale of ongoing parallel evolution in metastatic and primary sites, and how the tumour disseminates. Here we harness advances in DNA sequencing to annotate genomic rearrangements in 13 patients with pancreatic cancer and explore clonal relationships among metastases. We find that pancreatic cancer acquires rearrangements indicative of telomere dysfunction and abnormal cell-cycle control, namely dysregulated G1-to-S-phase transition with intact G2-M checkpoint. These initiate amplification of cancer genes and occur predominantly in early cancer development rather than the later stages of the disease. Genomic instability frequently persists after cancer dissemination, resulting in ongoing, parallel and even convergent evolution among different metastases. We find evidence that there is genetic heterogeneity among metastasis-initiating cells, that seeding metastasis may require driver mutations beyond those required for primary tumours, and that phylogenetic trees across metastases show organ-specific branches. These data attest to the richness of genetic variation in cancer, brought about by the tandem forces of genomic instability and evolutionary selection.