Nature重要成果：不一样的DNA修复

近日来自美国加州大学戴维斯分校的研究人员在新研究中发现癌症细胞中的DNA修复并非此前认为的单行道，而是通过同源重组——一种重要的DNA修复机制，使DNA形成一个回转，从而重新启动了DNA自我纠错。相关研究论文在线发表在10月23日的《自然》（Nature）杂志上。

　　

生物通报道  近日来自美国加州大学戴维斯分校的研究人员在新研究中发现癌症细胞中的DNA修复并非此前认为的单行道，而是通过同源重组——一种重要的DNA修复机制，使DNA形成一个回转，从而重新启动了DNA自我纠错。这一发现不仅对于基本癌症生物学领域提供了新的理解，而且还对改善癌症疗法的效力具有重要的意义。相关研究论文在线发表在10月23日的《自然》（Nature）杂志上。

文章的通讯作者是加州大学戴维斯分校癌症中心分子肿瘤项目的负责人之一、加州大学戴维斯分校微生物学以及分子和细胞生物学Wolf-Dietrich Heyer教授。其课题组的主要研究方向是同源重组DNA修复、乳腺癌以及DNA修复与癌症的关系研究。

在这篇文章中，Heyer和他的同事以酵母为模型系统阐释了DNA修复的机制。研究人员发现一种称为重组的DNA修复途径能使自身发生逆转。这使得它成为了一个强大的机制，确保癌细胞能通过多种不同的途径来应对DNA损伤。研究人员认为这种修复机制有可能是导致某些癌细胞对以诱导DNA损伤为目的的放疗和化疗产生耐受的重要原因。

Heyer将这一DNA修复系统的自我纠错能力形象地比喻为在现代化城市中确保驾车能够轻易掉头的的U形转弯和双向车道。“这就好比如果你在一条单行道的中世纪意大利街道上行驶，要想绕回到你的车行道上无疑要困难得多，”Heyer说。

随后研究人员在利用电子显微镜观察在DNA链上发挥功能的修复蛋白质时，观察到了一种称为Rad51的前突触丝参与调控了一种促进重组修复的酶（Rad55-Rad57）和另一种抑制重组修复的酶（Srs2）的平衡。通过调控这两种酶的平衡，Rad51可在需要时启动遗传修复或是导致相反的状况。

这是一个对于细胞具有重要意义的拔河赛，如果重组发生在错误的时间和错误的位置，就有可能最终导致细胞死亡。而修复系统如果丧失不良修复的能力，则给予了细胞二次机会，在DNA损伤后改善细胞环境。这正是癌症治疗中发生的极其可怕的事情。

在科研文献中有大量的线索表明DNA修复有可能是导致癌细胞对基于诱导DNA损伤的放疗和某些化疗产生耐受的重要原因。癌细胞耐受DNA损伤的能力直接影响了抗癌治疗的结果，了解DNA修复系统的基本机制对于开发出克服治疗耐受的新策略具有重要的意义。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Rad51 paralogues Rad55–Rad57 balance the antirecombinase Srs2 in Rad51 filament formation

Homologous recombination is a high-fidelity DNA repair pathway. Besides a critical role in accurate chromosome segregation during meiosis, recombination functions in DNA repair and in the recovery of stalled or broken replication forks to ensure genomic stability. In contrast, inappropriate recombination contributes to genomic instability, leading to loss of heterozygosity, chromosome rearrangements and cell death. The RecA/UvsX/RadA/Rad51 family of proteins catalyses the signature reactions of recombination, homology search and DNA strand invasion1, 2. Eukaryotes also possess Rad51 paralogues, whose exact role in recombination remains to be defined3. Here we show that the Saccharomyces cerevisiae Rad51 paralogues, the Rad55–Rad57 heterodimer, counteract the antirecombination activity of the Srs2 helicase. The Rad55–Rad57 heterodimer associates with the Rad51–single-stranded DNA filament, rendering it more stable than a nucleoprotein filament containing Rad51 alone. The Rad51–Rad55–Rad57 co-filament resists disruption by the Srs2 antirecombinase by blocking Srs2 translocation, involving a direct protein interaction between Rad55–Rad57 and Srs2. Our results demonstrate an unexpected role of the Rad51 paralogues in stabilizing the Rad51 filament against a biologically important antagonist, the Srs2 antirecombination helicase. The biological significance of this mechanism is indicated by a complete suppression of the ionizing radiation sensitivity of rad55 or rad57 mutants by concomitant deletion of SRS2, as expected for biological antagonists. We propose that the Rad51 presynaptic filament is a meta-stable reversible intermediate, whose assembly and disassembly is governed by the balance between Rad55–Rad57 and Srs2, providing a key regulatory mechanism controlling the initiation of homologous recombination. These data provide a paradigm for the potential function of the human RAD51 paralogues, which are known to be involved in cancer predisposition and human disease.