Cell：细胞程序性死亡（四）

　　

11月11日出版的《细胞》（Cell）杂志刊登了洛克菲勒大学细胞凋亡及癌症生物学实验室主任Hermann Steller与另外一位科学家Yaron Fuchs撰写的综述性文章：Programmed Cell Death in Animal Development and Disease。

在这篇文章中，作者对细胞程序性死亡研究领域的历史发展进行了简短的概述，总结了在动物发育过程中PCD的调控作用及模式。讨论了凋亡相关蛋白的功能及调控机制，综述了这些蛋白在细胞分化和组织重塑等不同发育过程中的功能。最后，作者还就近年来越来越多关于凋亡、干细胞与癌症关联性的研究进行了探讨。

接上文Cell：细胞程序性死亡（三）

细胞凋亡与非凋亡性程序性细胞死亡

长期以来，人们都将程序性细胞死亡（programmed cell death, PCD）与细胞凋亡（apoptosis）等同看待。直到近年来大量的研究结果显示，细胞凋亡只是程序性细胞死亡中发现较早地一种死亡方式。细胞中还存在着其他的非凋亡性的程序性死亡机制。

细胞凋亡

到目前为止，细胞凋亡仍是我们研究最广泛，了解最深入的一种PCD方式。细胞凋亡中一个至关重要的环节就是半胱氨酸蛋白酶家族(Cysteine aspirate protease,Caspase)的激活。在受到死亡诱导信号刺激后，无活性的Caspase前体在特异的天门冬氨酸位点裂解激活，介导细胞凋亡。值得注意的是，并非所有的哺乳动物caspases都参与细胞凋亡，其中一些在先天免疫中激活主要参与调控细胞因子加工与成熟。

参与细胞凋亡的caspase家族又可分为两类：一类为执行者（executioner或effector），如caspase-3、6、7，它们可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催化（autocatalytic）或自剪接的方式激活；一类为启动者（initiator），如caspase-8、9，受到信号后，能通过自剪接而激活，然后引起caspase级联反应，如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7。

线粒体细胞色素C释放在细胞凋亡过程中也起着重要作用。细胞色素C释放到胞质后可引发caspase活化级联 ,导致细胞死亡。细胞色素C的释放是线粒体外膜通透性增高的结果。Bcl-2蛋白家族具有调控细胞色素C释放的功能。根据功能和结构可将Bcl-2基因家族分为两类，一类是抗凋亡的（anti-apoptotic），如：Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1；一类是促进凋亡的（pro-apoptotic），如：Bax、Bak、Bad、Bid、Bim，在促凋亡蛋白中还有一类仅含BH3结构，如Bid、Bad。除细胞色素C外 ,线粒体膜间隙的凋亡诱导因子 (AIF)在凋亡过程中也释放至胞质 ,这两种途径充分保证了细胞死亡程序的有效执行。另外，细胞还可通过死亡受体来引发caspase激活。

非凋亡性程序性细胞死亡

在细胞凋亡之后，近年来科学家们又发现了程序性细胞死亡的其他形式。在线虫中，大部分的PCD都是通过细胞凋亡形式实现，然而linker cell却以非caspase依赖性方式死亡。在哺乳动物中当细胞凋亡通路受阻时也可通过其他的替代机制介导细胞死亡。

早些年，科学家们基于形态学标准将PCD分为两种类型：I型细胞死亡即是指细胞凋亡；II型细胞死亡则是自噬性细胞死亡（autophagic cell death）。自噬（autophagy）是是存在于真核生物中一种高度保守的代谢过程，是指从粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体（autophagosome），并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物，以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新的一个分解代谢过程。自噬作为一种进化上非常古老和保守的代谢途径，参与调节细胞物质的合成，降解和重新利用之间的代谢平衡，影响参与到生物生命过程的方方面面。

2005年，著名华人女科学家、哈佛大学医学院的袁钧英（Junying Yuan）教授和她的研究小组提出了一种新的细胞死亡方式，将其命名为程序性坏死（necroptosis）。程序性坏死的提出被认为是细胞死亡机制学说的一个巨大突破，在学术界引起很大轰动，袁钧英教授也因此获2005年美国NIH颁发的主任先驱奖。程序性坏死与坏死不同，是一种由死亡受体介导的细胞死亡途径，是主动的细胞自吞噬过程。它与凋亡在形态学和功能上也不同，虽然在损伤早期有胞膜完整性的损失和线粒体膜电位的下降，但是它却具有细胞坏死的形态学表现。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Programmed Cell Death in Animal Development and Disease

Programmed cell death (PCD) plays a fundamental role in animal development and tissue homeostasis. Abnormal regulation of this process is associated with a wide variety of human diseases, including immunological and developmental disorders, neurodegeneration, and cancer. Here, we provide a brief historical overview of the field and reflect on the regulation, roles, and modes of PCD during animal development. We also discuss the function and regulation of apoptotic proteins, including caspases, the key executioners of apoptosis, and review the nonlethal functions of these proteins in diverse developmental processes, such as cell differentiation and tissue remodeling. Finally, we explore a growing body of work about the connections between apoptosis, stem cells, and cancer, focusing on how apoptotic cells release a variety of signals to communicate with their cellular environment, including factors that promote cell division, tissue regeneration, and wound healing.