关注HE4 关注卵巢癌早期诊断

生物通报道：卵巢癌在妇科肿瘤中发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌居第三位，而其致死率却占据首位。这主要是因为卵巢深藏在骨腔内，卵巢癌早期症状十分不明显，超过70%的患者就诊时已经是晚期。有资料显示I期卵巢癌的5年生存率可达90%，而晚期患者仅为2.3-20%。由此可见早期诊断的重要性，对其预后有重要影响。

隐匿的症状

由于卵巢深藏在骨腔内，卵巢癌初期症状不明显，其表现类似于一般的消化系统症状，常被人忽略。往往等到在肿瘤生长到一定大小、超出盆腔以外，或出现并发症时才被发现。据部分数据不完全统计，卵巢癌患者在确诊前约77%有腹部症状，70%有胃肠道症状，58%有疼痛，50%有全身症状，34%有泌尿系统症状，仅有26%有盆腔症状。

目前卵巢癌的诊断方法主要有细胞学和组织学检测；影像学检查和妇科检查；以及血液与体液检测（肿瘤标志物）这三种方法。细胞学和组织学检测涉及穿刺取样，有一定创伤，作为确诊手段，一般不用于常规的筛查。适用于早期筛查的无创检查方法主要是影像学检查/妇科检查和肿瘤标志物检测。影像学诊断则包括超声，CT等，近年来还发展了超音波阴道检查（trans-vaginal sonogram）方法，这些方法只能提示卵巢形态出现异常，需要其他方法配合进一步检查。妇科检查是常见的体检方法，主要通过医生对盆腔或者体表能触及的异常部位的检查来发现，这对于医生要求比较高。医院的老医生门前大排长队，年轻医生门可罗雀，原因，你懂的。

肿瘤标志物与卵巢癌的筛查

作为生命科学领域的研究人员，如果毕其一生精力研究的成果能够对人类做出贡献，比如，能用于挽救生命，那种满足感和成就感，是无法言喻的。肿瘤标志物正是科研成果应用于临床诊断的成功案例之一。

迄今为止，卵巢癌诊断与监测最重要的标志物是CA125和HE4，它们也是目前仅有的两种获美国食品药品管理局（FDA）批准作为卵巢癌监测的标志物。

CA125是一种来自柱状上皮细胞的糖蛋白，1983年Bast等首先测定了血清CA125含量，之后研究人员分析了卵巢癌患者CA125的水平，确定了这一分子在诊断卵巢癌方面的作用。CA125是目前筛查早期卵巢癌的主要血清标记物，已广泛应用临床诊断，疗效观察和病情监测。但单独用于诊断早期卵巢癌的敏感度较低，在早期卵巢癌中仅有50%-60%的I期患者血清中有 CA125 升高（>35U/ml），并且生理情况（月经期或妊娠期）和一些良性疾病（子宫内膜异位，卵巢囊肿等）以及肝硬化、心衰等疾病亦可导致CA125异常过表达，都说明这一肿瘤标记物在卵巢癌早期诊断中检出率不高，敏感度与特异度不够。

HE4：生命科学研究成果在临床再显身手

相比CA125，HE4是中国医师还不太熟悉的另一个卵巢癌肿瘤标志物。HE4编码基因最早是由Kichhoff等人于1991年从附睾上皮远端分离出来，位于染色体20q上，全长为12kb左右。之所以能和卵巢癌联系起来，正是通过我们熟悉生命科学技术应用于研究而得到的成果--1999年Schummer等人通过cDNA微阵列分析，发现HE4（又名WFDC2）mRNA在卵巢癌组织中高表达，而在癌旁组织中不表达。这一基因编码的蛋白质与细胞外蛋白酶抑制剂有很高的同源性，但未发现HE4具有蛋白酶抑制的作用。Hellstrom等将基因与蛋白质组技术相结合，筛选出HE4，并证明是HE4是WFDC2基因的产物，由WAP类型的4个二硫键核心（WFDC）组成，且该基因可编码分泌蛋白，经证实为糖化蛋白质。这一研究组还通过比较卵巢癌患者及正常人血清中的HE4蛋白量，发现大多数卵巢癌患者血清中HE4蛋白有明显增加，而正常组织及良性疾病中含量却很低，因此提出HE4具有卵巢癌诊断的价值，而且在早期诊断中优于CA125。

由于这一新的血清标记物在良性肿瘤患者和正常人血清中含量极低，而在93%的卵巢浆液性癌及100%的卵巢子宫内膜样癌中呈阳性表达，因此HE4在鉴别卵巢肿瘤的良恶性质时明显优于CA125的43.3%（特异度为 95%时）——HE4灵敏度达到72.9%（特异度为 95%时）！单一HE4对I期卵巢癌诊断的敏感度45.9%（特异度为 95%时），也明显优于单一CA125对I期15.1%（特异度为 95%时）的灵敏度。

HE4与CA125联用

2007年美国布朗大学的研究人员报告说，HE4有助于早期诊断卵巢癌，联合检测HE4和CA125的预测准确性高于单用任一标志物。Moore等人研究也表明CA125联合HE4的检测敏感性达76.4%、特异性95%，明显高于单项检测HE4或CA125的敏感度，在此基础上他们进一步研究CA125再联合其他标志物检测，其敏感性并无明显变化。

之后，Montaqnana等人研究显示卵巢癌患者血清CA125和HE4水平明显高于正常人，以及卵巢良性肿块，宫颈癌和子宫内膜肿瘤患者，而且血清HE4的敏感性和特异性高于CA125。更多的实验也证明了这两者联用，不仅可以增加卵巢癌的诊断准确率，而且还可以将卵巢癌的高风险组，和低风险组患者区分开来。

除此之外，肿瘤标志物的连续动态监测有助于早发现卵巢癌的复发，肿瘤标志物升高往往先于复发体征出现2-6个月。通常在复发后生存期约1年。早发现复发将有更多机会选择治疗方法与手段。2008年研究人员在Gynecol Oncol上发文，发现在复发的卵巢癌患者中，CA125检测的敏感度为96%，而HE4的敏感度为100%，并且时间早于CA125，因此HE4也是作为预测卵巢癌复发的重要指标。

肿瘤标志物已成为卵巢癌治疗及病情监测不可少的手段。I期卵巢癌经治疗后约90%可长期生存，但I期卵巢癌能被早期诊断的尚不到25%。因此，联合检测血清中的HE4与CA125，为早期筛查卵巢癌带来了希望。到目前为止，CA125和HE4联合检测是区分盆腔肿块性质最有效的无创检测方法。

中国医师对CA125已较熟悉，临床应用广泛，而对HE4尚不够熟悉，HE4对卵巢恶性肿瘤特异度较高，而良性妇科疾病则极少过表达，有助于区分生理期和良性疾病，尽快推广合理用于临床，将使卵巢癌的诊治水平进一步提高，造福于更多患者。

11月6日2011罗氏诊断肿瘤论坛介绍了这方面的详细内容，来自德国慕尼黑Grosshadern大学附属医院，以及西班牙巴塞罗那临床医院的两位科学家针对HE4对卵巢癌早期发现，术前风险分级，治疗监测和预后评估的临床意义进行了讲解。

其它卵巢癌肿瘤标志物

研究发现许多肿瘤标志物与卵巢上皮性癌密切相关，除了CA125，人类附睾蛋白 4（human epididymis protein 4，HE4）之外，还有可溶性间皮素相关蛋白（SMRP），CA72-4，CA15-3，表皮生长因子受体（EGFR），巨噬细胞克隆刺激因子（M-CSF），骨桥蛋白（Osteopontin），活化素（Activin），间皮素（Mesothelin）和黏液素（Mucins）甲壳质酶蛋白40( YKL-40)等等。我们期待更多研究致力于多种标志物或与其他手段联合检测以提高卵巢癌的检出率，造福于人类。

卵巢癌高危人群

卵巢癌近年来发病率越来越高，高危人群包括：50岁以上的绝经女性；未婚或晚婚、不育或少育、不哺乳的女性；使用促排卵药物的不孕症者；有遗传性卵巢家族史的女性，有乳腺癌家族史者，有非息肉性结肠癌家族史者。据报道，香港女富豪、华懋集团主席龚如心亦死于卵巢癌。

卵巢癌患病风险的遗传标记

最新的调查显示30%的医生推荐普通风险的女性接受卵巢癌基因检测，其中所指的卵巢癌基因检测就是针对卵巢癌患病风险的遗传标记进行检测，曾有研究发现女性体内BRCA1和BRCA2基因变异较易患乳腺癌和卵巢癌，另外今年英国癌症研究会还公布了10年来卵巢癌基因发现最重要的成果：RAD51D基因有缺陷的女性患卵巢癌的几率为1/11，除此之外，耶鲁大学的研究人员还发现了另外一种可以预测卵巢癌患病风险的遗传标记：KRAS基因。

结束语：

人类对抗癌症注定是一场代价高昂的漫长战争，在经过多年的奋战研究后，我们对于癌症大多时候依然无能为力，就像如果有人不幸被诊断为卵巢癌，只能说让其遵照医嘱治疗，如果说问预防卵巢癌的方法，我们也只能说卵巢癌成因太多，要真正预防可能太虚无缥缈。但是我们要说的是，利用现代技术，我们能提前知道是否罹患卵巢癌，这将给我们带来90%的存活希望，这也许就是现代生命科学技术存在的意义……

（生物通编辑部）