Cancer Cell:癌细胞生长的主开关

【字体: 时间:2011年12月14日 来源:生物通

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  来自英国西英格兰大学,布里斯托大学等处的研究人员发表了题为“WT1 Mutants Reveal SRPK1 to Be a Downstream Angiogenesis Target by Altering VEGF Splicing”的文章,发现了一种通过操控癌细胞生长主开关,靶向癌症的新方法,并揭示了癌细胞如何通过其自身的血管快速扩增的,相关成果公布在癌症研究权威刊物Cancer Cell杂志上。

  

生物通报道:来自英国西英格兰大学,布里斯托大学等处的研究人员发表了题为“WT1 Mutants Reveal SRPK1 to Be a Downstream Angiogenesis Target by Altering VEGF Splicing”的文章,发现了一种通过操控癌细胞生长主开关,靶向癌症的新方法,并揭示了癌细胞如何通过其自身的血管快速扩增的,相关成果公布在癌症研究权威刊物Cancer Cell杂志上。

癌细胞是通过表达促血管生长的蛋白,来获取营养物质,传递氧气和糖分给肿瘤,这些蛋白就是血管生长因子,比如著名的VEGF——抗癌药物Avastin的靶标。表达这些蛋白需要经过一个特殊的步骤:选择性剪接。这种剪接是指真核基因初级转录物切除内含子、连接外显子的过程,这个过程毫无疑问,十分重要。

在这篇文章中,研究人员发现一个特异性癌基因中的突变能调控剪接平衡,是癌细胞开启的主要开关,这种剪接的主开关能帮助癌细胞快速生长,血管快速扩增。通过实验模型,研究人员发现利用新型药物,可以阻断这一主开关,从而抑制血管生长,以及癌症扩增。

领导这项研究的是西英格兰大学的Michael Ladomery博士,他表示,“这项研究清楚的证明了,通过靶向和操控病患的选择性剪接,也许能阻断肿瘤的生长。”

这一项目的另外一位领衔科学:布里斯托大学David Bates教授也表示,“这能帮助我们发展靶向血管生长的新药物类型,不仅用于癌症,还有像是失明,以及肾脏疾病的治疗中。”

这项研究最开始于肾细胞癌,参与这项研究的布里斯托尔Southmead医院,他们的肾切除手术后的肾脏疾病患者同意将其切除的肾用于此项研究。参与这项研究的另外一位教授:Steve Harper说,“这表明这项研究对于病患,医生和科学家的重要性,他们聚集在这一良好环境中,取得了重要突破。”

除此之外,近期来自瑞士洛桑癌症研究中心的研究人员发现了一种促进肿瘤扩散和转移的“主力”蛋白质——成骨细胞特异因子-2(Periostin)。实验证明,控制这种蛋白质的数量能够有效抑制恶性肿瘤(癌细胞)的活跃程度。因此,这一发现将有望给癌症治疗开辟一条全新的途径。

(生物通:张迪)

原文摘要:

WT1 Mutants Reveal SRPK1 to Be a Downstream Angiogenesis Target by Altering VEGF Splicing

Highlights
SR protein kinase 1 is a target for the Wilms Tumor suppressor gene-1
WT1 mutations lead to altered VEGF splicing by hyperphosphorylated SRSF1
SRPK1 overexpression regulates VEGF splicing and angiogenesis
SRPK1 inhibition is antiangiogenic in tumors in vivo

Summary
Angiogenesis is regulated by the balance of proangiogenic VEGF165 and antiangiogenic VEGF165b splice isoforms. Mutations in WT1, the Wilms' tumor suppressor gene, suppress VEGF165b and cause abnormal gonadogenesis, renal failure, and Wilms' tumors. In WT1 mutant cells, reduced VEGF165b was due to lack of WT1-mediated transcriptional repression of the splicing-factor kinase SRPK1. WT1 bound to the SRPK1 promoter, and repressed expression through a specific WT1 binding site. In WT1 mutant cells SRPK1-mediated hyperphosphorylation of the oncogenic RNA binding protein SRSF1 regulated splicing of VEGF and rendered WT1 mutant cells proangiogenic. Altered VEGF splicing was reversed by wild-type WT1, knockdown of SRSF1, or SRPK1 and inhibition of SRPK1, which prevented in vitro and in vivo angiogenesis and associated tumor growth.

 

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