Cell头条：mRNA内置“自毁定时器”

　　

生物通报道  近日来自美国耶什华大学爱因斯坦医学院的研究人员首次发现了细胞调控信使RNA(mRNA)衰减的分子机制，这一研究发现或可帮助找到调控细胞分裂的相关策略，并基于此逆转癌细胞的细胞分裂失控。相关研究论文在线发表在12月23日的《细胞》（Cell）杂志上。

“我们研究的这些mRNA分子的命运类似于一出希腊悲剧，”文章的资深作者、爱因斯坦解剖学和结构生物学系教授及联合主席、格鲁斯理柏生物光子学中心(Gruss-Lipper  Biophotonics  Center)联合负责人Robert  Singer博士说：“它们生命长短在诞生的那一刻就已经被注定。”在新研究中，Singer博士利用先进的显微镜技术首次在单个酵母细胞中对mRNA单分子进行了实时观测。

基因是能够自我复制、永远保存的单位，它的生理功能是以蛋白质的形式表达出来的。DNA核苷酸序列是遗传信息的储存者。根据经典的中心法则（Central dogma），DNA通过自主复制得以永存，通过转录生成mRNA，进而翻译成蛋白质的过程来控制生命现象，即贮存在DNA中的遗传信息通过转录、翻译成为蛋白质，体现为丰富多彩的生物界。因而在遗传信息的传递过程中，mRNA分子充当的是蛋白质合成模板的作用。长期以来科学家们都质疑当细胞中的蛋白质聚焦达到有害水平时，是否存在某种机制通过降解mRNA来实时调控蛋白质水平。“我们只是猜测在此时细胞通过某种未知的机制摧毁了它的mRNA，然而长期以来却无人知晓这一过程是如何发生的，”Singer博士说。

为了探究这一机制，Singer博士和同事们将研究焦点放在了细胞周期调控基因SWI5和CLB2上面。过去的研究表明为了精确调控细胞周期，SWI5 和CLB2基因编码蛋白水平必须受到精密地调控，这表明SWI5 和CLB2基因编码生成的mRNAs是研究降解机制最理想的mRNA候选分子。在新研究中，研究人员惊讶地发现这些mRNAs事实上携带着与生俱来的 “自毁定时器”。

在基因的转录过程中，基因上的启动子通常发挥着基因开关的作用启动DNA转录生成mRNA。研究人员发现SWI5 和 CLB2基因启动子区域还具有其他的功能：它们将一种称为Dbf2p的蛋白招募到了正在合成的mRNA分子上。

这些SWI5 和 CLB2基因转录生成的mRNAs分子携带着Dbf2p蛋白从细胞核移位到细胞质。在细胞质中，Dbf20p蛋白与mRNA分子上的Dbf2p相结合，两种蛋白一同启动了mRNAs分子的急剧衰减。

“我们的研究结果表明，这些基因编码蛋白水平之所以能受到严格调控是因为早在mRNA生成之时，基因即通过启动子区域决定了这些mRNA分子的命运，”Singer.博士说：“这些启动子区域利用Dbf2p蛋白标记新生成的mRNA，这一从mRNA生成至最终衰减过程中粘附在mRNA上的蛋白可最终对终止蛋白合成的信号作出反应，从而导致mRNA毁灭。”

虽然目前这些研究发现是在酵母细胞中获得的，Singer表示相信在人类细胞中也存在相似的mRNA衰减机制，并可利用这一机制来防治癌症。“一旦你获得细胞周期和细胞分裂调控机制的深刻理解，你就能够找到控制癌细胞分裂失控的方法，由此制定出靶向性的治疗策略，”Singer博士说。

（生物通：何嫱）

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生物通推荐原文摘要：

Single-Molecule mRNA Decay Measurements Reveal Promoter- Regulated mRNA Stability in Yeast

Messenger RNA decay measurements are typically performed on a population of cells. However, this approach cannot reveal sufficient complexity to provide information on mechanisms that may regulate mRNA degradation, possibly on short timescales. To address this deficiency, we measured cell cycle-regulated decay in single yeast cells using single-molecule FISH. We found that two genes responsible for mitotic progression, SWI5 and CLB2, exhibit a mitosis-dependent mRNA stability switch. Their transcripts are stable until mitosis, when a precipitous decay eliminates the mRNA complement, preventing carryover into the next cycle. Remarkably, the specificity and timing of decay is entirely regulated by their promoter, independent of specific cis mRNA sequences. The mitotic exit network protein Dbf2p binds to SWI5 and CLB2 mRNAs cotranscriptionally and regulates their decay. This work reveals the promoter-dependent control of mRNA stability, a regulatory mechanism that could be employed by a variety of mRNAs and organisms.